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消化道肿瘤
靶点新星:
CDH17
2023-05-08
·
药研网
Cadherins是一个大型的细胞粘附分子超家族,至少有六个亚家族,包括典型Cadherin、非典型Cadherin、desmocollins、desmogleins、protocadherin type和其他。Cadherin的表达失调往往与疾病有关,包括组织发育不良、
肿瘤
形成和转移。典型Cadherin胞外域由5个重复序列构成;胞内域由150-160个氨基酸组成,高度保守。
Cadherin-17(CDH17)
与其有相似之处,但结构略有不同。01靶点概述
CDH17
胞外域由EC1-EC7七个重复序列构成,因此属于7D-cadherin家族的一个亚类,最初于1994年从大鼠肝脏中克隆出来,胞内域含18-20个氨基酸。它的功能是作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性。
CDH17
结构[1]此外,
CDH17
的粘附机制与典型cadherin也不同。经典的cadherin需要与α和β-catenins复合,而
CDH17
在不与其他细胞质成分相互作用的情况下仍能保持其粘合功能。 [2]在正常人类细胞中,
CDH17
仅在小肠和结肠中高表达,在肝脏、心脏和肾脏等其他组织中不表达或低表达。而在
肿瘤
组织中,
CDH17
在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和
结直肠癌
中过表达。如下表所示,在1739个
消化道癌症
的
肿瘤
组织中,78%的
肿瘤
组织经免疫组化检测为阳性。
CDH17
在不同
癌症
中的表达水平[4]02
CDH17
在
肿瘤
中的作用机制
肝细胞癌
中,
CDH17
能与E-cadherin结合调控细胞的黏附,以及
CDH17
胞内衔接蛋白
Galectin-3
通过在细胞核中与β-catenin结合参与典型Wnt信号传导,这表明
CDH17
参与Wnt信号的激活。另有研究结果表明,
CDH17
过表达能够激活人
胃癌
细胞MGC-803的
MAPK
信号通路,促进细胞在体内的致瘤性。此外,
CDH17
也被证明能与α2β1整合素相互作用,并且是α2β1整合素活性调控细胞粘附和增殖的关键决定因素,以及能促进
结肠直肠癌
细胞获得肝转移的能力。03在研格局目前针对
CDH17
靶点的药物并不多,且均处于早期临床或临床前研发阶段,其中进展最快的是
ARB202
和
BI-905711
两款双抗药物。BI 905711BI905711是靶向
TRAILR2
和
CDH17
的四价双抗,
TRAILR2
与
CDH17
交联诱导
CDH17
依赖性
TRAILR2
聚集,在共表达
TRAILR2
和CDH17的
肿瘤
细胞中诱导选择性凋亡。目前
BI905711
针对
晚期难治性消化道癌症
的Ia/Ib期研究(NCT04137289)正在患者招募中。此前在临床前试验结果表明,在
CDH17
/
TRAILR2
共表达的COLO 205细胞中,
BI 905711
与第一代
TRAILR2
激动剂lexatumumab相比,细胞活力抑制作用强约1000倍。在体内
结直肠癌
异种移植模型中,单次给药后
肿瘤
持续消退长达约30天。并且没有观察到肝脏毒性。在
CRC
患者来源的异种移植
肿瘤
模型中,
BI 905711
也显示出显著的抗
肿瘤
效果。今年ESMO年会上,公布的I期治疗
胃肠道肿瘤
数据显示,入组45例患者,观察到12例SD,同时安全性良好。ARB202ARB202是利用TriAx技术构建的一种人源化抗CDH17x
CD3
的IgG4双抗, 是一款潜在“同类首创”药物,其具备独特亲和力抗
CDH17
和抗
CD3
差异化的结构,在保证高特异性和高杀伤活性的同时,避免过度激活T细胞所引起的全身免疫反应风险。
Arbele
的TriAx抗体设计是为了通过结合多种抗
肿瘤
机制在
消化道癌症
治疗中获得更大的疗效,具有低抗原性、稳定性、理想的生物分布和药代动力学特性。纳入TriAx抗体的抗
肿瘤
机制包括重新引导T/NK细胞的细胞毒性,抑制免疫检查点,吞噬作用和增强适应性免疫反应。目前
ARB202
正在进行治疗
晚期胃肠道癌
的1期临床研究,去年8月10日于澳大利亚完成首例患者给药。细胞疗法
CHM-2101 (CDH17 CAR-T)
CHM
-2101 (
CDH17
CAR-T)是首个针对
CDH17
的优化的第三代CAR-T疗法,具有
CD28
和
4-1BB
共刺激结构域。
CDH17
CAR-T细胞仅浸润
肿瘤
细胞,尽管正常细胞表达
CDH17
也不受影响。在正常细胞中,
CDH17
隐藏在正常细胞屏障的紧密连接之下;而在
癌症
中,
CDH17
上调导致其暴露在癌细胞膜上,允许CAR-T检测并结合它。临床前证据表明,
CHM-2101
CHM
-2101具有完全根除
肿瘤
细胞而不复发的
实体肿瘤
的独特效力,并对正常组织没有毒性。基于此特点,
Chimeric Therapeutics
也开发了CAR-NK细胞疗法。小结:在全球范围内,
胃肠道(GI)癌症
约占所有
癌症
的28%,并以2%的复合年增长率不断增加,而治疗方案仍然非常有限且往往无效。目前,
CDH17
靶向治疗药物的开发虽然仍处于早期阶段,但其在
肿瘤
细胞中的高表达无疑已让其成为GI
癌症
的潜在治疗靶点和分子标志物。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群往期推荐双抗ADC全球在研格局值得关注的10款国产开拓创新药2023,Biotech的下半场——现金为王,产品为金点击下方“药研网”,关注更多精彩内容参考:[1]https://atlasgeneticsoncology.org/gene/40020/cdh17-%28cadherin-17-li-cadherin-%28liver-intestine%29%29[2]https://www.arbelebio.com/eng/focus/details/our-focus[3]https://www.cusabio.com/c-21109.html.[4]Doi: 10.4155/bio-2020-0162.[5]Doi: 10.1016/j.bbcan.2018.04.005. Epub 2018 Apr 17.[6]https://chimerictherapeutics.com/science/#chm-2301.
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机构
Arbele Corp.
Chimeric Therapeutics Limited
适应症
肝细胞癌
直肠癌
实体瘤
[+4]
靶点
CDH17
galectin-3
MAPK
[+5]
药物
Cabotamig
BI-905711
CAR-T(Inceptor Bio)
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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