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CXCR2
表达/活性的缺失在
黑色素肿瘤
的关键机制
2023-06-20
·
生物谷
免疫疗法
趋化因子及其受体已被证明在调节
肿瘤
的生长、进展、转移和对免疫治疗的反应中发挥重要作用。
趋化因子及其受体已被证明在调节
肿瘤
的生长、进展、转移和对免疫治疗的反应中发挥重要作用。尽管趋化因子最初被认为是用于引导白细胞迁移的趋化剂,但越来越多的证据表明,它们可以调节更广泛的细胞类型中的其他功能,包括癌细胞。
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来源: 生物谷
图片来源:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-023-01789-9
近日,来自美国TVHS退伍军人事务部的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“
CXCR2
expression during melanoma tumorigenesis controls transcriptional programs that facilitate tumor growth”的文章,该研究提供了新的机制洞察力,揭示了
黑色素瘤
肿瘤前体细胞中
CXCR2
表达/活性的缺失如何导致
肿瘤
负担的减轻和抗
肿瘤
免疫微环境的创建。这种机制导致
肿瘤
抑制转录因子
Tfcp2l1
的表达增加,同时涉及生长调节、
肿瘤
抑制、干性、分化和免疫调节的基因的表达发生变化。这些基因表达的变化与包括
AKT
和mTOR在内的关键生长调节通路的激活减少相一致。
虽然已知CXCR2趋化因子受体在
肿瘤
生长和治疗反应中发挥关键作用,但在诱导
肿瘤
形成过程中
CXCR2
在
肿瘤
前体细胞中的表达之间尚未建立直接联系。
为了研究
CXCR2
在
黑色素瘤
发生中的作用,研究者建立了
他莫昔芬
诱导的酪氨酸酶启动子驱动的BRAFV600E/PTEN-/-/
CXCR2
-/-和NRASQ61R/INK4a-/-/
CXCR2
-/-
黑色素瘤
模型。此外,还研究了
CXCR1
/
CXCR2
拮抗剂SX682对BRAFV600E/
Pten
-/-和NRASQ61R/
INK4a
-/-小鼠及
黑色素瘤
细胞系的作用。
研究者使用RNAseq、mMCP计数器、ChIPseq和qRT-PCR、流式细胞术和反向磷酸蛋白分析(RPPA)来探索CXCR2影响这些小鼠模型中
黑色素瘤
发生的潜在机制。
在
黑色素瘤
诱导过程中,
CXCR2
的基因缺失或
CXCR1
/
CXCR2
的药物抑制导致了基因表达的关键变化,从而降低了
肿瘤
的发病率/生长,并提高了抗
肿瘤
免疫。有趣的是,在
CXCR2
消融后,关键的
肿瘤
抑制转录因子
Tfcp2l1
是在这三个不同的
黑色素瘤
模型中唯一显著诱导的log2倍变化大于2的基因。
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来源: 生物谷
Tfcp2l1
在CXCR2扰动的三个模型中通常上调
图片来源:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-023-01789-9
本数据支持将
CXCR1
/
CXCR2
拮抗剂与
黑色素瘤
患者的免疫治疗相结合。与这一概念一致,我们已经证明了
CXCR2
的拮抗作用上调了
PD-L1
的表达,并增强了
黑色素瘤
细胞对抗
PD-1
的反应。
此外,
CXCR1
/
CXCR2
拮抗剂联合抗
PD-1
目前正在进行治疗
黑色素瘤
的临床试验(NCT03161431)。展望未来,确定最有可能对这种联合疗法有反应的患者亚群并制定最大反应方案将是至关重要的。(生物谷 Bioon.com)
参考文献
J. Yang et al. CXCR2 expression during melanoma tumorigenesis controls transcriptional programs that facilitate tumor growth. Mol Cancer. 2023 Jun 3;22(1):92. doi: 10.1186/s12943-023-01789-9.
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机构
-
适应症
黑色素瘤
肿瘤
靶点
CXCR2
TFCP2L1
Akt
[+5]
药物
枸橼酸他莫昔芬
CXCR2-transduced Autologous Tumor Infiltrating Lymphocytes(NCI)
标准版
¥
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