【JMC】阿斯利康报道结合计算发现NSD2-PWWP1配体
2024-05-20
NSD2是一个多结构域蛋白，参与表观遗传，也是潜在的抗癌靶点。PWWP1是其一个结构域，有报道说target这个结构域有调控NSD2功能的可能。之前有一些分子报道，如下图。阿斯利康研究人员先基于报道分子1、2的共晶结合模式，hybridization design，得到分子4，docking model红圈所示。分子4活性一般，又借鉴报道分子3的片段，得到分子5、6，活性明显改善。从分子3的共晶来看，被借鉴的片段参与形成多处氢键作用。为系统探索伸向溶剂区部分，用内部有的building blocks构建虚拟库，经过5规则过滤后，一共9512个分子；glide docking留下7737个；FEP/ML筛选留下79个；full map FEP留下67个；人眼经验挑选9个合成与测试，其中6个有比reference好的活性及LLE。下图为machine learning学习FEP结果 (计算了300个FEP数据点) 的performance。下图为full map FEP计算时加入的6个reference分子实验值与预测值的correlation。下面图表最后一列是FEP计算结果，其中分子22-30，是根据FEP及人眼经验挑选的9个分子，即prospective结果。之后为探索core即甲基咪唑部分，又对Enamine REAL库做了pharmacophore虚拟筛选。随后经过clustering、docking、MM-GBSA及人眼审视，15个分子被挑选定制合成，其中11个分子有活性。虽然活性不好 (大约降10倍)，但部分原因因为筛选出来的分子其它部分不够优势，将其中相对较好分子的core换上优势片段，SAR如下图表。其中异恶唑core比之前咪唑更优势，分子34为报道的活性最强分子。虽然从结果来看，秀的这几个core替换似乎无需用到virtual screening，但毕竟探索了更大的化学空间，尽管最终并未带来更新颖的结构。据文章报道，分子34是迄今最potent的NSD2-PWWP1配体，透膜也没有问题，并且验证了其target engagement，但遗憾的是其并没有表现出细胞function的调控。分子活性还可以进一步优化，比如在34基础上引入FEP找到的伸向溶剂区的更优势片段。但亦不排除是机理上的问题，target这个结构域也许并不能够调控功能。无论如何，为我们报道了一个结合计算优化配体的有意思的例子。其实在药物发现过程中，计算/modeling的参与已经是一件“平常”的事，以至于通常不会特别拿出来说，至于是起到关键作用还是常规支持，看具体项目及人。之前谈过的诺华的YAP-TEAD PPI抑制剂IAG933、KRAS G12C抑制剂JDQ443，及盐野义的3CLpro抑制剂Ensitrelvir，计算/modeling在其中起到的作用关键得多，而且都走上了临床。相比之下计算在这里起的作用可能不那么令人眼前一亮，常规medchem加modeling也有可能找到类似的分子 (尽管可能需要更多实验)。阿斯利康这里通过更多计算来减少要合成测试分子的数量，大概还是觉得更经济高效。Identification of Novel Potent NSD2-PWWP1 Ligands Using Structure-Based Design and Computational Approaches, J Med Chem, 2024声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓
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