NSD2

随着时间的推进，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出临床研究数据，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 6月16日，Nurix公司公布靶向BTK的蛋白降解剂（PROTAC）NX-5948的最新Ia/b期数据引起广泛关注。接受NX-5948治疗的26例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者客观缓解率达69%。这些患者中位治疗线数为4，包括既往接受过共价BTK抑制剂(96.8%)，BCL2抑制剂(90.3%)、非共价BTK抑制剂(25.8%)治疗，且基线时43.3%患者存在BTK抑制剂耐药突变。此前也有Arvinas、百济神州、BMS等企业公布自家PROTAC候选药物临床数据。 PROTAC，又名蛋白降解靶向嵌合体，是一种利用细胞的泛素-蛋白酶体系统来清除不需要的或受损靶蛋白的药物开发技术。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有独特优势，如靶向细胞内“不可成药”靶点、克服肿瘤的耐药性问题，可口服，制备方便，成本低等。 “细胞的泛素降解”现象早在上世纪70-80年代就被发现，2004年3名发现者被授予诺贝尔奖。从“诺奖成果”到基于这一发现开发的PROTAC新药进展至III期临床，又经过了整整20年。 PROTAC起源和发展历程 上世纪70年代后期和80年代早期，以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)通过使用网织红细胞的无细胞系统进行了一系列重要的研究，提出了“多步骤泛素标记假说”，成功地证明细胞内蛋白质的降解需要以多步骤的反应致使泛素标记的蛋白被降解，因而共同获得了2004年诺贝尔化学奖。 基于这一发现，科学家们试图开发出具有双特异性的分子，一边能识别并连接致病蛋白，另一边能结合在蛋白降解过程中起到重要作用的E3连接酶，使该系统选择性地对致病蛋白质进行降解。 2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授合作发表了一篇具有里程碑意义的论文：他们利用一个基于多肽的PROTAC分子诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。 不过，这种利用大而笨重的多肽作为E3连接酶配体的第一代PROTAC在人类细胞中活性较低。2008年， Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC，他们设计出了基于E3连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体（AR）的小分子降解剂，这一发现是该领域的一个重要里程碑。从那以后，科学家们开发出了大量可降解不同靶蛋白的小分子PROTAC。PROTAC技术所能靶向降解的疾病靶蛋白也以惊人的速度增加。 为了将PROTAC技术推向临床，2013年，Crews教授成立了Arvinas公司。经过6年的研发，在2019年，Arvinas靶向AR的口服小分子ARV-110成为首个进入临床试验的PROTAC。这是该领域的又一里程碑事件，代表着PROTAC技术往可成药的方向迈出了关键一步。 PROTAC发展历程 ARV-110在三线治疗T878/H875 AR LBD突变转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中显示出抗肿瘤活性(11.1个月rPFS)。基于此，Arvina又开发了一款二代AR降解剂ARV-766，并计划将其推向III期临床。相较于一代候选药物，ARV-766的疗效更广泛，耐受性更好，非常适合mCRPC和mCSPC患者。诺华也在今年4月与Arvinas达成了超10亿美元合作协议，囊获了该款候选药物。 与此同时Arvinas的另一款靶向ER的口服小分子ARV-471也获得了积极数据，代号为VERITAC的Ib期队列研究初步结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6i哌柏西利，在100%接受过CDK4/6i的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出强大的临床活性，临床获益率（CBR）为 63.0%。在III期研究推荐剂量组（200mg）,患者的mPFS为13.9个月(95% CI: 8.1-NR)。对于既往接受过CDK4/6i治疗后疾病进展的患者来说这一组合具有了best-in-class潜力（非头对头）。 ARV-471目前由辉瑞和Arvinas联合开发， ARV-471联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗ER+/HER2-局部晚期乳腺癌（VERITAC-3）以及单药二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌（VERITAC-2）的两项III期研究正在进行中，VERITAC-2研究预计2H24获得关键数据。该研究的如果获得积极结果，将对于PROTAC的进展有里程碑意义。 今年上半年Arvinas的另两款新药首次开展临床试验，分别为治疗特发性帕金森病的ARV-102（LRRK2 PROTAC）和用于治疗非霍奇金淋巴瘤的FIC疗法ARV-393 （BCL6 PROTAC）。 MNC热情拥抱PROTAC项目 在Arvinas成立之后，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等新贵公司相继成立，均致力于探索小分子蛋白降解剂的治疗潜力。根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球在研PROTAC项目共有388个，有34个进入临床开发。 这些项目针对的靶点相对集中，热度排名前10的靶点包括AR、KRAS、EGFR、BET、BTK、ER、BCL-xl、SMARCA2、STAT3、MDM2、NSD2，其中AR、KRAS、EGFR、BTK等靶点已有靶向疗法获批上市。 从疾病领域看，有85.5%的项目被开发用于治疗癌症，有16.5%用于治疗血液病，也有少量项目正在被开发用于治疗自免（3.9%）和神经退行性疾病（3.1%）。 与众多初创公司围绕PROTAC技术开启新一代小分子药物研发的热潮一致，制药巨头（如罗氏、辉瑞、拜耳、Biogen、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等）在近几年也难掩对PROTAC技术以及蛋白降解剂的热情，除了接二连三的宣布与初创公司达成合作，很多巨头都专门设立了蛋白降解部门，全面评估PROTAC技术的治疗潜力。 罗氏是生物技术领域最热衷于聚焦前沿技术的巨头之一，目前为止共达成了5笔PROTAC相关交易，合作对象包括Arvinas、C4 Therapeutics以及济民可信，其还参与过C4 公司的A轮融资以及Mission公司的数轮融资。目前，罗氏从济民可信引进的AR降解剂RG6537正在开展治疗晚期前列腺癌的I期研究。 辉瑞曾两次牵手Arvinas，2018年1月，其向Arvinas支付8.3亿美元的预付款和潜在里程碑付款，用于发现和开发潜在的PROTAC临床候选药物；2022年，辉瑞斥资20.5亿美元获得了ARV-471合作开发权益，同时对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资，两家公司平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。如今，辉瑞距离得到胜利果实仅有一步之遥。 继新基（2019年被BMS收购）2018年与Evotec达成开发治疗实体瘤PROTAC药物合作后，BMS又于2021年扩大双方合作。将利用Evotec专有的PanOmics平台，发现一系列新型FIC的PROTAC项目。 今年ASCO GU大会上，BMS首次公布了首款基于公司靶向蛋白降解平台开发的PROTAC项目AR LDD的I期数据。AR LDD在大量预处理的mCRPC患者中显示出有希望的PSA降低，呈剂量依赖性（400-900mg，每日口服两次）。在AR野生型、扩增型中均展现出疗效。 在相当比例的患者中观察到持久的临床获益，约有50%的患者在900mg BID组6个月后仍继续治疗。安全性方面，无4级治疗相关不良事件(TRAEs)，无因TRAEs而停药或死亡病例。 此外，BMS在分子胶药物上也有大量布局，分子胶降解剂同样是基于泛素-蛋白酶体系统作用原理，不过二者在分子结构上有所区别。分子胶降解剂兼具同靶蛋白和E3连接酶结合的功能，相较于PROTAC没有中间的Linker，因此分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少。不过无法像PROTAC那样通过对各组分的大规模筛选来实现。目前BMS管线中有多款在研分子胶，其中golcadomide、mezigdomide、iberdomide均进入III期阶段。 2020年，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成合作，引进了后者两款IRAK4靶向PROTAC候选药物KT-474和KYM-001，前者被开发用于治疗自免疾病，正在开展治疗特应性皮炎的II期。同年，赛诺菲还与Nurix达成25.77亿美元PROTAC合作大单。今年4月，二者进一步延长合作期限，计划共同将靶向STAT6的降解剂推向临床。 日本企业阿斯泰来也对PROTAC青睐有加。阿斯泰来不仅将自研的一款First in class选择性KRAS G12D降解剂ASP3082推向I期临床，研究该药物对KRAS G12D突变胰腺癌、结直肠癌和肺癌的疗效和安全性，还通过与Cullgen（睿跃生物）、PeptiDream合作，开发新型PROTAC药物。 国内PROTAC赛道的竞逐者 根据医药魔方数据库，目前国内已披露的PROTAC在研管线共156个（包括临床前产品）。研发机构包括恒瑞、齐鲁制药、华东医药等传统药企，奥瑞药业、标新生物、海创药业等近几年新成立的Biotech，以及中国药科大学、西安交大、清华大学、北京大学、上海有机所等学校和科研院所。 医药魔方MedAlpha投融资数据库显示，中国目前共有26家PROTAC技术公司，有16家是在2019年之后成立的。 PROTAC技术公司最新融资情况 来源：医药魔方MedAlpha投融资数据库 海创药业是国内较早进行PROTAC技术研发的企业之一，于2022年4月在科创板上市，目前管线中有2款PROTAC新药进入临床开发阶段。今年ASCO大会上，海创药业公布了AR PROTAC 新药HP518治疗mCRPC首个人体I期数据，共入组22 例患者（25mg-500mg，每日 1 次）既往接受过中位3.5（2-6）线治疗。有 3 例出现 PSA50 应答，2 例PR，且疗效分别持续 36 周和 60 周，后者显示肝脏病灶缩小 80%。 格博生物成立于2020年，目前已完成，天使轮、A轮、A+轮融资，累计融资金额高达9200万美元，曾获包括礼来亚洲基金、启明创投等投资机构的青睐。该公司已有一款PROTAC 新药进入I期临床开发阶段，在研管线中还有多款分子胶。 传统药企恒瑞医药、齐鲁制药、正大天晴、华东医药，BioPharma企业百济神州都是PROTAC赛道的积极拥护者。 恒瑞医药在研PROTAC项目共4个，有两款处于I期临床阶段，其中一款AR PROTAC正在开展单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的I期临床研究，另一款ER PROTA正在开展单药治疗实体瘤I期研究。齐鲁制药的一款PROTAC项目QLH12016也于2023年底获批临床；华东医药3款PROTAC项目分别靶向BTK、HPK1和KRAS G12D，均处于临床前开发阶段。 百济神州已公开的PROTAC项目共3个，分别靶向BTK、EGFR、IRAK4，BTK PROTAC于2023年ASH会议上公布的I期（BGB-16673-101）临床结果显示：中位随访3.5个月(范围0.2-13.9)，18例可评估疗效患者中，12例(67%)实现缓解(5/6 CLL, 1/3 MCL, 2/2 MZL, 3/4 WM, 1/2 FL, 0/1 DLBCL；MCL 1例CR，其余均为PR)，包括接受cBTKi (n=10)和ncBTKi (n=2)的患者。所有产生缓解的受试者均维持缓解情况，最长持续60周。 此外，也有众多高校和科研院所加入了PROTAC研发，这也是非常喜人的现象，说明中国高校的科研成果能有效实现转化。据医药魔方NextPharma数据库，中国科研院所和高校在研的PROTAC项目共56个，占中国PROTAC项目总数的36%，也可以从中发现很多具有FIC潜力的新靶点，不过这些项目目前均处于临床前开发阶段。 中国高校/科研院所在研PROTAC项目 来源：医药魔方NextPharma数据库 总结 经过20余年的技术探索和沉淀，PROTAC新药在越来越多的临床研究中显示出积极的疗效信号以及解决未满足临床需求的潜力，这其中凝结着无数研发人员的心血。中国企业和高校、科研机构在这一赛道快速跟进，针对更多靶点的创新也在同步进行中。PROTAC赛道成药前景越来越明朗，会成为继ADC、核药之后的下一个交易并购风口吗？我们拭目以待。 扩展阅读 Nature近期报道了一类全新的靶向蛋白降解分子——分子内二价胶（in-tramolecular bivalent glues，lBG），兼具PROTAC和分子胶特性，能够实现个位数皮摩尔效力的降解，有望开辟靶向蛋白降解治疗新模式。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

随着时间的推进，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出临床研究数据，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 6月16日，Nurix公司公布靶向BTK的蛋白降解剂（PROTAC）NX-5948的最新Ia/b期数据引起广泛关注。接受NX-5948治疗的26例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者客观缓解率达69%。这些患者中位治疗线数为4，包括既往接受过共价BTK抑制剂(96.8%)，BCL2抑制剂(90.3%)、非共价BTK抑制剂(25.8%)治疗，且基线时43.3%患者存在BTK抑制剂耐药突变。此前也有Arvinas、百济神州、BMS等企业公布自家PROTAC候选药物临床数据。 PROTAC，又名蛋白降解靶向嵌合体，是一种利用细胞的泛素-蛋白酶体系统来清除不需要的或受损靶蛋白的药物开发技术。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有独特优势，如靶向细胞内“不可成药”靶点、克服肿瘤的耐药性问题，可口服，制备方便，成本低等。 “细胞的泛素降解”现象早在上世纪70-80年代就被发现，2004年3名发现者被授予诺贝尔奖。从“诺奖成果”到基于这一发现开发的PROTAC新药进展至III期临床，又经过了整整20年。 PROTAC起源和发展历程 上世纪70年代后期和80年代早期，以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)通过使用网织红细胞的无细胞系统进行了一系列重要的研究，提出了“多步骤泛素标记假说”，成功地证明细胞内蛋白质的降解需要以多步骤的反应致使泛素标记的蛋白被降解，因而共同获得了2004年诺贝尔化学奖。 基于这一发现，科学家们试图开发出具有双特异性的分子，一边能识别并连接致病蛋白，另一边能结合在蛋白降解过程中起到重要作用的E3连接酶，使该系统选择性地对致病蛋白质进行降解。 2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授合作发表了一篇具有里程碑意义的论文：他们利用一个基于多肽的PROTAC分子诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。 不过，这种利用大而笨重的多肽作为E3连接酶配体的第一代PROTAC在人类细胞中活性较低。2008年， Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC，他们设计出了基于E3连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体（AR）的小分子降解剂，这一发现是该领域的一个重要里程碑。从那以后，科学家们开发出了大量可降解不同靶蛋白的小分子PROTAC。PROTAC技术所能靶向降解的疾病靶蛋白也以惊人的速度增加。 为了将PROTAC技术推向临床，2013年，Crews教授成立了Arvinas公司。经过6年的研发，在2019年，Arvinas靶向AR的口服小分子ARV-110成为首个进入临床试验的PROTAC。这是该领域的又一里程碑事件，代表着PROTAC技术往可成药的方向迈出了关键一步。 PROTAC发展历程 ARV-110在三线治疗T878/H875 AR LBD突变转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中显示出抗肿瘤活性(11.1个月rPFS)。基于此，Arvina又开发了一款二代AR降解剂ARV-766，并计划将其推向III期临床。相较于一代候选药物，ARV-766的疗效更广泛，耐受性更好，非常适合mCRPC和mCSPC患者。诺华也在今年4月与Arvinas达成了超10亿美元合作协议，囊获了该款候选药物。 与此同时Arvinas的另一款靶向ER的口服小分子ARV-471也获得了积极数据，代号为VERITAC的Ib期队列研究初步结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6i哌柏西利，在100%接受过CDK4/6i的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出强大的临床活性，临床获益率（CBR）为 63.0%。在III期研究推荐剂量组（200mg）,患者的mPFS为13.9个月(95% CI: 8.1-NR)。对于既往接受过CDK4/6i治疗后疾病进展的患者来说这一组合具有了best-in-class潜力（非头对头）。 ARV-471目前由辉瑞和Arvinas联合开发， ARV-471联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗ER+/HER2-局部晚期乳腺癌（VERITAC-3）以及单药二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌（VERITAC-2）的两项III期研究正在进行中，VERITAC-2研究预计2H24获得关键数据。该研究的如果获得积极结果，将对于PROTAC的进展有里程碑意义。 今年上半年Arvinas的另两款新药首次开展临床试验，分别为治疗特发性帕金森病的ARV-102（LRRK2 PROTAC）和用于治疗非霍奇金淋巴瘤的FIC疗法ARV-393 （BCL6 PROTAC）。 MNC热情拥抱PROTAC项目 在Arvinas成立之后，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等新贵公司相继成立，均致力于探索小分子蛋白降解剂的治疗潜力。根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球在研PROTAC项目共有388个，有34个进入临床开发。 这些项目针对的靶点相对集中，热度排名前10的靶点包括AR、KRAS、EGFR、BET、BTK、ER、BCL-xl、SMARCA2、STAT3、MDM2、NSD2，其中AR、KRAS、EGFR、BTK等靶点已有靶向疗法获批上市。 从疾病领域看，有85.5%的项目被开发用于治疗癌症，有16.5%用于治疗血液病，也有少量项目正在被开发用于治疗自免（3.9%）和神经退行性疾病（3.1%）。 与众多初创公司围绕PROTAC技术开启新一代小分子药物研发的热潮一致，制药巨头（如罗氏、辉瑞、拜耳、Biogen、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等）在近几年也难掩对PROTAC技术以及蛋白降解剂的热情，除了接二连三的宣布与初创公司达成合作，很多巨头都专门设立了蛋白降解部门，全面评估PROTAC技术的治疗潜力。 罗氏是生物技术领域最热衷于聚焦前沿技术的巨头之一，目前为止共达成了5笔PROTAC相关交易，合作对象包括Arvinas、C4 Therapeutics以及济民可信，其还参与过C4 公司的A轮融资以及Mission公司的数轮融资。目前，罗氏从济民可信引进的AR降解剂RG6537正在开展治疗晚期前列腺癌的I期研究。 辉瑞曾两次牵手Arvinas，2018年1月，其向Arvinas支付8.3亿美元的预付款和潜在里程碑付款，用于发现和开发潜在的PROTAC临床候选药物；2022年，辉瑞斥资20.5亿美元获得了ARV-471合作开发权益，同时对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资，两家公司平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。如今，辉瑞距离得到胜利果实仅有一步之遥。 继新基（2019年被BMS收购）2018年与Evotec达成开发治疗实体瘤PROTAC药物合作后，BMS又于2021年扩大双方合作。将利用Evotec专有的PanOmics平台，发现一系列新型FIC的PROTAC项目。 今年ASCO GU大会上，BMS首次公布了首款基于公司靶向蛋白降解平台开发的PROTAC项目AR LDD的I期数据。AR LDD在大量预处理的mCRPC患者中显示出有希望的PSA降低，呈剂量依赖性（400-900mg，每日口服两次）。在AR野生型、扩增型中均展现出疗效。 在相当比例的患者中观察到持久的临床获益，约有50%的患者在900mg BID组6个月后仍继续治疗。安全性方面，无4级治疗相关不良事件(TRAEs)，无因TRAEs而停药或死亡病例。 此外，BMS在分子胶药物上也有大量布局，分子胶降解剂同样是基于泛素-蛋白酶体系统作用原理，不过二者在分子结构上有所区别。分子胶降解剂兼具同靶蛋白和E3连接酶结合的功能，相较于PROTAC没有中间的Linker，因此分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少。不过无法像PROTAC那样通过对各组分的大规模筛选来实现。目前BMS管线中有多款在研分子胶，其中golcadomide、mezigdomide、iberdomide均进入III期阶段。 2020年，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成合作，引进了后者两款IRAK4靶向PROTAC候选药物KT-474和KYM-001，前者被开发用于治疗自免疾病，正在开展治疗特应性皮炎的II期。同年，赛诺菲还与Nurix达成25.77亿美元PROTAC合作大单。今年4月，二者进一步延长合作期限，计划共同将靶向STAT6的降解剂推向临床。 日本企业阿斯泰来也对PROTAC青睐有加。阿斯泰来不仅将自研的一款First in class选择性KRAS G12D降解剂ASP3082推向I期临床，研究该药物对KRAS G12D突变胰腺癌、结直肠癌和肺癌的疗效和安全性，还通过与Cullgen（睿跃生物）、PeptiDream合作，开发新型PROTAC药物。 国内PROTAC赛道的竟逐者 根据医药魔方数据库，目前国内已披露的PROTAC在研管线共156个（包括临床前产品）。研发机构包括恒瑞、齐鲁制药、华东医药等传统药企，奥瑞药业、标新生物、海创药业等近几年新成立的Biotech，以及中国药科大学、西安交大、清华大学、北京大学、上海有机所等学校和科研院所。 医药魔方MedAlpha投融资数据库显示，中国目前共有26家PROTAC技术公司，有16家是在2019年之后成立的。 PROTAC技术公司最新融资情况 来源：医药魔方MedAlpha投融资数据库 海创药业是国内较早进行PROTAC技术研发的企业之一，于2022年4月在科创板上市，目前管线中有2款PROTAC新药进入临床开发阶段。今年ASCO大会上，海创药业公布了AR PROTAC 新药HP518治疗mCRPC首个人体I期数据，共入组22 例患者（25mg-500mg，每日 1 次）既往接受过中位3.5（2-6）线治疗。有 3 例出现 PSA50 应答，2 例PR，且疗效分别持续 36 周和 60 周，后者显示肝脏病灶缩小 80%。 格博生物成立于2020年，目前已完成，天使轮、A轮、A+轮融资，累计融资金额高达9200万美元，曾获包括礼来亚洲基金、启明创投等投资机构的青睐。该公司已有一款PROTAC 新药进入I期临床开发阶段，在研管线中还有多款分子胶。 传统药企恒瑞医药、齐鲁制药、正大天晴、华东医药，BioPharma企业百济神州都是PROTAC赛道的积极拥护者。 恒瑞医药在研PROTAC项目共4个，有两款处于I期临床阶段，其中一款AR PROTAC正在开展单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的I期临床研究，另一款ER PROTA正在开展单药治疗实体瘤I期研究。齐鲁制药的一款PROTAC项目QLH12016也于2023年底获批临床；华东医药3款PROTAC项目分别靶向BTK、HPK1和KRAS G12D，均处于临床前开发阶段。 百济神州已公开的PROTAC项目共3个，分别靶向BTK、EGFR、IRAK4，BTK PROTAC于2023年ASH会议上公布的I期（BGB-16673-101）临床结果显示：中位随访3.5个月(范围0.2-13.9)，18例可评估疗效患者中，12例(67%)实现缓解(5/6 CLL, 1/3 MCL, 2/2 MZL, 3/4 WM, 1/2 FL, 0/1 DLBCL；MCL 1例CR，其余均为PR)，包括接受cBTKi (n=10)和ncBTKi (n=2)的患者。所有产生缓解的受试者均维持缓解情况，最长持续60周。 此外，也有众多高校和科研院所加入了PROTAC研发，这也是非常喜人的现象，说明中国高校的科研成果能有效实现转化。据医药魔方NextPharma数据库，中国科研院所和高校在研的PROTAC项目共56个，占中国PROTAC项目总数的36%，也可以从中发现很多具有FIC潜力的新靶点，不过这些项目目前均处于临床前开发阶段。 中国高校/科研院所在研PROTAC项目 来源：医药魔方NextPharma数据库 总结 经过20余年的技术探索和沉淀，PROTAC新药在越来越多的临床研究中显示出积极的疗效信号以及解决未满足临床需求的潜力，这其中凝结着无数研发人员的心血。中国企业和高校、科研机构在这一赛道快速跟进，针对更多靶点的创新也在同步进行中。PROTAC赛道成药前景越来越明朗，会成为继ADC、核药之后的下一个交易并购风口吗？我们拭目以待。 扩展阅读 Nature近期报道了一类全新的靶向蛋白降解分子——分子内二价胶（in-tramolecular bivalent glues，lBG），兼具PROTAC和分子胶特性，能够实现个位数皮摩尔效力的降解，有望开辟靶向蛋白降解治疗新模式。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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NSD2是一个多结构域蛋白，参与表观遗传，也是潜在的抗癌靶点。PWWP1是其一个结构域，有报道说target这个结构域有调控NSD2功能的可能。之前有一些分子报道，如下图。阿斯利康研究人员先基于报道分子1、2的共晶结合模式，hybridization design，得到分子4，docking model红圈所示。分子4活性一般，又借鉴报道分子3的片段，得到分子5、6，活性明显改善。从分子3的共晶来看，被借鉴的片段参与形成多处氢键作用。为系统探索伸向溶剂区部分，用内部有的building blocks构建虚拟库，经过5规则过滤后，一共9512个分子；glide docking留下7737个；FEP/ML筛选留下79个；full map FEP留下67个；人眼经验挑选9个合成与测试，其中6个有比reference好的活性及LLE。下图为machine learning学习FEP结果 (计算了300个FEP数据点) 的performance。下图为full map FEP计算时加入的6个reference分子实验值与预测值的correlation。下面图表最后一列是FEP计算结果，其中分子22-30，是根据FEP及人眼经验挑选的9个分子，即prospective结果。之后为探索core即甲基咪唑部分，又对Enamine REAL库做了pharmacophore虚拟筛选。随后经过clustering、docking、MM-GBSA及人眼审视，15个分子被挑选定制合成，其中11个分子有活性。虽然活性不好 (大约降10倍)，但部分原因因为筛选出来的分子其它部分不够优势，将其中相对较好分子的core换上优势片段，SAR如下图表。其中异恶唑core比之前咪唑更优势，分子34为报道的活性最强分子。虽然从结果来看，秀的这几个core替换似乎无需用到virtual screening，但毕竟探索了更大的化学空间，尽管最终并未带来更新颖的结构。据文章报道，分子34是迄今最potent的NSD2-PWWP1配体，透膜也没有问题，并且验证了其target engagement，但遗憾的是其并没有表现出细胞function的调控。分子活性还可以进一步优化，比如在34基础上引入FEP找到的伸向溶剂区的更优势片段。但亦不排除是机理上的问题，target这个结构域也许并不能够调控功能。无论如何，为我们报道了一个结合计算优化配体的有意思的例子。其实在药物发现过程中，计算/modeling的参与已经是一件“平常”的事，以至于通常不会特别拿出来说，至于是起到关键作用还是常规支持，看具体项目及人。之前谈过的诺华的YAP-TEAD PPI抑制剂IAG933、KRAS G12C抑制剂JDQ443，及盐野义的3CLpro抑制剂Ensitrelvir，计算/modeling在其中起到的作用关键得多，而且都走上了临床。相比之下计算在这里起的作用可能不那么令人眼前一亮，常规medchem加modeling也有可能找到类似的分子 (尽管可能需要更多实验)。阿斯利康这里通过更多计算来减少要合成测试分子的数量，大概还是觉得更经济高效。Identification of Novel Potent NSD2-PWWP1 Ligands Using Structure-Based Design and Computational Approaches, J Med Chem, 2024声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓