阿尔茨海默病日 | 海外阿尔茨海默新药突围战

2023-09-21

快速通道临床3期临床2期临床1期

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，估计占失智症病例的60-80%。全球失智症的年度支出预计将从2021年的1.3万亿美元上升到2030年的2.8万亿美元。在美国，失智症患者的健康和长期支出预计将在2023年达到3450亿美元，这还不包括非正式无偿护理的经济价值，后者在2022年估计为3400亿美元。目前，我国阿尔茨海默病患者约1000万人，居全球之首，预计到2050年将突破4000万人。β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块是AD的主要组织病理学特征之一，近几十年来，不同的治疗策略已经在随机对照试验（RCTs）中进行了测试。减少大脑中Aβ的单克隆抗体（mAbs）是当今最有希望的治疗策略。今年7月6日，在验证性临床Study 301（CLARITY AD）确认临床获益之后，FDA完全批准了卫材/渤健的仑卡奈单抗（英文名：lecanemab，英文商品名：Leqembi），用于治疗成人阿尔茨海默症，该药是20年来首个获得FDA完全批准的阿尔茨海默症药物，具有里程碑意义。礼来的多奈单抗（donanemab）是另一个有望获得FDA批准的靶向Aβ单抗。与仑卡奈单抗不同，多奈单抗靶向仅在大脑淀粉样蛋白钟存在的n端焦谷氨酸化修饰的（N3pG）的Aβ蛋白。今年7月，Donanemab的III期临床试验结果数据已经在2023年阿尔茨海默症协会国际会议（AAIC）上进行了分享，与安慰剂相比，该药物实现了35%的认知衰退缓解，患者进入疾病下一阶段的风险下降了39%。礼来也于2023年第二季度提交了上市申请。新兴Aβ定向疗法尽管一些针对Aβ的治疗遭遇挫折，但其他一些有希望的候选药物仍处于临床研发中。最接近获批的是礼来的Remternetug，这是一种具有皮下给药潜力的N3pH-Aβ单抗。它与大脑中沉积的Aβ斑块结合，类似于多奈单抗。一项正在进行的I期试验的中期数据显示，淀粉样斑块减少迅速而有力。正在进行的III期TRAILRUNNER-ALZ 1试验通过PET淀粉样蛋白降低来测量Remternetug对早期AD的疗效，预计将于2026年结束。进一步回顾研发情况，艾伯维的ABBV-916是一种抗AβpE3单抗，可结合聚集的Aβ斑块。目前正在进行第二阶段研究，预计将持续到2030年1月。Acumen Pharmaceuticals的单抗ACU193靶向AD早期积累的有毒Aβ寡聚体，I期临床获阳性顶线结果。Prothena的PRX012是一种具有SC给药潜力的单抗，靶向原纤维和斑块。在AD/PD 2023上提交的临床前数据显示，PRX012以高亲和力与β淀粉样斑块和低聚物结合，使有效水平的Aβ斑块在相对较低的剂量范围内占据，是皮下给药的最佳选择。PRX012已被FDA授予快速通道指定，目前正在进行I期临床研究。目前正在积极研究提高单克隆抗体通过血脑屏障（BBB）能力的技术，可用于提高大脑中的治疗浓度，从而减少副作用。罗氏的Trontinemab是gantenerumab的升级版，利用脑穿梭技术穿过血脑屏障，增加大脑中的单抗浓度。一项针对前驱、轻度和中度AD患者的I/II期研究于2021年3月开始，将持续到2025年1月。AC Immune的ACI-24.060是一种抗Aβ疫苗，可诱导针对寡聚体和焦谷氨酸-Aβ的抗体反应。目前，该药物正在ABATE II期临床试验中对前驱症状AD进行测试，预计将于2024年获得PET淀粉样蛋白减少的初步数据。United Neuroscience & Vaxxinity的UB 311是一种疫苗，可引发与毒性Aβ寡聚体结合的抗体。该疫苗在早期AD患者中耐受性良好，并且在II期研究中未发生ARIA-E病例。Araclon Biotech的ABvac 40是一种针对Aβ40肽c末端的疫苗。在I期试验中显示了持久的抗体反应（56周）。在AD/PD 2022上公布的顶线II期数据证实，abvac40诱导的免疫应答以抗aβ40滴度增加为特征。早期候选药物ALZ-101（Alzinova）靶向毒性Aβ寡聚体，预计将于2023年内产生I期结果。此外，DNA疫苗最近在临床前试验中显示出良好的安全性。首个靶向Aβ的用于治疗AD的DNA疫苗AV-1959D（Institute for Molecular Medicine & Nuravax）有望在2026年获得I期研究结果。表1：Aβ靶向疗法现状AD市场的未来2022年，抗AD治疗药物的全球销售额总计为24亿美元（Global Midas USD MNF报告）。然而，该市场过去五年的年复合增长率为-9.8%，且目前由仿制药主导，仿制药占2022年全球抗AD药物销售额的62%。继日本和西班牙之后，美国在抗AD治疗药物的全球销量中占据12.3%的市场份额，排名第三。在新型疗法的大力推动下，预计从2023年到2030年期间，全球抗AD药物市场规模将以19.99%的年复合增长率增长，到2030年将达到151.9亿美元。IQVIA认为，针对Aβ级联不同阶段的免疫疗法将推动这一增长，而抗Aβ单抗donanemab预计将成为推动这一市场增长的首要药物。虽然目前的治疗标准（SOC）用于治疗轻度至重度的阿尔茨海默病痴呆阿尔茨海默病痴呆，但新的抗Aβ疗法正向前驱和临床前AD发展。这种向疾病早期阶段转变的阿尔茨海默病治疗模式，正在推动阿尔茨海默病生物标志物（如Aβ和tau）的研发，这些生物标志物可以通过脑成像（PET-CT）或脑脊液（CSF）进行检测。虽然这些工具可以帮助有症状的AD患者进行记忆力缺失诊断，但对于大规模的临床前筛查来说，它们过于昂贵或具有侵入性。在未来的几年里，AD生物标志物血液检测可能会满足对非侵入性和廉价诊断方法的需求。IQVIA相信，AD前驱和主要临床前的疾病修饰疗法（DMT）的未来将与AD生物标志物和允许在无症状阶段进行AD诊断的新测试方法的开发同步发展。更多详情，敬请垂询：徐鹏 Peng XuIQVIA艾昆纬管理咨询部peng.xu2@iqvia.com高玥 Cynthia GaoIQVIA艾昆纬管理咨询部yue.gao2@iqvia.com