中科院广州健康院李鹏课题组发现提升CAR-T细胞疗效的分子机制！

2022-10-22

免疫疗法细胞疗法抗体合作

导读：近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在血液恶性肿瘤领域中取得了突破性的疗效，然而其在实体肿瘤患者中的疗效仍不理想。嵌合开关受体(CSRs)的共表达提高了嵌合抗原受体(CAR) T细胞的抗肿瘤作用。但CSRs与激活的CAR - T细胞表达的PD-L1之间的反式识别效应尚不明确。近期，中国科学院广州生物医药与健康研究所李鹏团队在Nature Communications上发表了题为“Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis”的研究论文。该研究为提升CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性提供了新的策略。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-022-33793-w另外，在今年7月，李鹏课题组还与暨南大学李扬秋课题组合作，在Molecular Therapy – Oncolytics上发表了题为“DAP10 integration in CAR-T cells enhances the killing of heterogeneous tumors by harnessing endogenous NKG2D”的研究。该研究设计了一种串联DAP10的嵌合分子。该嵌合分子可利用T细胞上的天然NKG2D受体靶向表达NKG2D配体的肿瘤细胞；之后将其与抗GPC3单链可变片段（scFv）串联，构建双靶点嵌合抗原体系，发现表达串联GPC3-DAP10嵌合受体的T细胞表现出双抗原靶向作用，在体内外可明显抑制异质性肿瘤细胞生长。DOI:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.omto.2022.06.003研究背景 01 程序化细胞死亡受体-1 (PD-1)/程序化细胞死亡配体-1 (PD-L1)轴被认为是肿瘤逃避最重要的免疫抑制信号通路之一。既往研究表明，肿瘤细胞上PD-L1的表达通过与T细胞上PD-1的相互作用介导免疫抑制功能，最终导致T细胞衰竭，而PD-L2的表达主要局限于树突状细胞(dc)和巨噬细胞。迄今为止，针对PD-1/PD-L1轴的各种类型的免疫检查点抑制剂已被批准用于多种肿瘤的治疗，并实现了持久的肿瘤控制和可接受的安全性。嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗在B细胞源性恶性肿瘤的临床治疗中显示出了良好的疗效，但在实体瘤中患者中的疗效仍不理想。CAR - T细胞治疗实体瘤的挑战之一是其持久性差。而实体瘤中PD-L1的表达可能是CAR - T细胞疗效不佳的原因。为了将PD-L1启动的抑制信号转化为刺激信号，有多个研究组在CAR - T细胞中共同表达靶向PD-L1的嵌合开关受体(CSRs)，并发现这些CSRs增强了CAR - T细胞的抗肿瘤效应。然而PD-L1除了表达于实体肿瘤细胞外，还表达于激活CAR-T细胞表面，目前对于靶向PD-L1的CSR反式结合激活后CAR-T细胞表面PD-L1对CAR-T细胞抗肿瘤活性的影响尚不清楚。研究概述 02 在近期这项研究中，研究团队设计了一个针对PD-L1（CARP）的CSR，其中包含CD28的跨膜和细胞质信号结构域，但不包含CD3 ζ链。他们发现，CARP T细胞在体外和体内增强了抗间皮素CAR（CARMz）T细胞的抗肿瘤活性。此外，共聚焦显微镜显示，CARMz T细胞上的PD-L1分子在与CARP T细胞的细胞接触处积累。通过单细胞RNA测序分析，研究人员发现CARP T细胞通过CD70-CD27轴促进CARMz T细胞向中枢记忆样T细胞分化，上调Th1细胞相关基因，下调Th2相关细胞因子。此外，这些影响并不局限于PD-L1，因为表达抗CD19 CSR的CAR19 T细胞对CD19表达截断的抗PSCA CAR - T细胞具有类似的影响。这些结果表明，CSR分子反式结合CAR-T细胞表面靶抗原后可通过CD70-CD27信号通路提升CAR-T细胞的疗效和持久性。靶向CAR-T细胞表面抗原的CSR-T细胞经CD70-CD27信号通路提升CAR-T细胞抗肿瘤活性研究总结 03 总之，研究发现，CARP T细胞通过细胞间接触与CARMz T细胞结合，促进CARMz T细胞分化为中枢记忆样T细胞，并通过CD70-CD27轴提高其抗肿瘤活性。参考资料：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-022-33793-w