【Adv. Sci.】复旦大学联合首都医科大学研究发现：肿瘤预后治疗新策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 三级淋巴结构（TLS）可以预测肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的预后和敏感性，在肝癌肝移植（HCC-LT）中是否可以通过放射组学进行无创预测尚未探索。 2024年3月18日，复旦大学附属华山医院研究人员联合首都医科大学附属北京朝阳医院研究人员在《Advanced Science》上发表题为“The Absence of Intra-Tumoral Tertiary Lymphoid Structures is Associated with a Worse Prognosis and mTOR Signaling Activation in Hepatocellular Carcinoma with Liver Transplantation: A Multicenter Retrospective Study”的研究论文， 研究表明肿瘤内 TLS 丰度降低与肿瘤细胞中 mTOR 信号转导激活增强和不受控制的细胞周期进程有关，并且可以作为 HCC-LT 预后不良的指标。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202309348 研究背景 01 HCC-LT的预后受肿瘤复发和转移的影响。主要影响因素包括肿瘤异质性、肿瘤负荷和形态学特征。肿瘤免疫微环境由于其复杂的成分和功能，是肿瘤异质性的重要来源。[15]肿瘤免疫微环境中的免疫细胞对肿瘤的生物学行为有显著影响，包括肿瘤的发生、进展、药物反应以及复发和转移。TLS 的特征是非淋巴组织内的免疫细胞聚集体，反复与 HCC 的良好预后相关。然而， TLS在肝移植后HCC中的潜在意义仍未得到探索。 研究进展 02 由于肿瘤内TLS相关簇显示出显著不同的基因表达模式，因此我们研究了这两个簇是否具有不同的基因组特征。在检查体细胞突变后，我们成功地在 TCGA 队列中鉴定了四种类型的突变特征，包括暴露于马兜铃酸、暴露于烟草（吸烟）诱变剂、有缺陷的 DNA 错配修复和未知病因（图 7A）。具体而言，在肿瘤内TLS高组中观察到归因于缺陷DNA错配修复的突变比例相对较高（图7B，Wilcoxon测试，P = 0.095）， 这表明高TLS丰度可能是由癌细胞中缺陷的DNA错配修复引起的。 值得注意的是，在肿瘤内TLS高组中发现的DCHS2和KEAP1突变频率高于TLS低组（图7C，比例检验，P<0.05），表明两个基因可能促进TLS低组的肿瘤发生。 具有高和低肿瘤内 TLS 的 HCC 组织的基因组特征。 此外，我们还测试了癌细胞中的拷贝数改变 （CNA） 是否在任何 TLS 相关簇中经常观察到。令人惊讶的是，扩增，尤其是位于 7q 内的扩增，在肿瘤内 TLS 低组中更常见（图 7D，Fisher 精确检验，调整后的 P < 0.05）。参与 mTOR 信号转导（RHEB 和 LAMTOR4）和 S 期（RFC2、PSMC2 和 ORC5）的调节因子在肿瘤内 TLS 低组中更频繁地扩增/获得并高表达（图 7E）。这些结果表明， 染色体不稳定、mTOR 信号激活和细胞周期进程等事件在低 TLS 的 HCC 组织中更频繁地发生。 为了进一步验证 mTOR 信号激活与 TLS 丰度之间的反相关性，我们测量了 RHEB 的蛋白表达，该蛋白在 TLS 低 HCC 组织中经常被扩增，并作为 mTOR 信号激活的关键调节因子。我们通过组织微阵列测定 （TMA） 观察到 RHEB 在 TLS 低 HCC 组织中上调（图 8，Wilcoxon 检验，P < 0.05）。这些结果进一步表明， mTOR信号激活与HCC组织中TLS丰度低密切相关。 RHEB 蛋白在 HCC-LT 中的表达。 研究结果 03 本研究发现，肿瘤内TLS丰度与无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）显著相关。 具有 TLS 的肿瘤组织的特征是炎症特征和抗肿瘤免疫细胞的高浸润，而没有 TLS 的肿瘤组织通过批量和单细胞 RNA-seq 分析表现出不受控制的细胞周期进程和激活的 mTOR 信号转导。 参与 mTOR 信号转导（RHEB 和 LAMTOR4）和 S 期（RFC2、PSMC2 和 ORC5）的调节因子在具有低 TLS 的 HCC 中高度表达。此外，使用可用的影像组学数据研究了最大的 HCC 患者队列，并构建了一个分类器以非侵入性方式检测 TLS 的存在。 该分类器在预测训练集和测试集中的肿瘤内 TLS 丰度方面表现出显著性能，分别实现了 92.9% 和 90.2% 的受试者工作特征曲线下面积 （AUC）。 总之，肿瘤内 TLS 丰度的缺乏与肿瘤细胞中 mTOR 信号转导激活和不受控制的细胞周期进程有关，表明 HCC-LT 的预后不良。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202309348 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情