内有乾坤：微生物组疗法的不断发展

2023-07-06

微生物疗法

前言什么使我们成为人类？这听起来像是一个哲学问题。神经学家会指向我们的大脑和相关的自我认知，是它们让我们有别于其它生物；而生物学家可能会有更简单的回答，是细胞构成了人体。比较玄妙的是，我们人体内的细胞有30万亿个，但竟没有微生物细胞的数量多，微生物细胞大约有39万亿个。这些“乘客”从我们出生那天起就定殖在我们身上，影响着我们的生理和行为，而我们对其影响方式的了解才刚刚开始。为了理解人体的复杂性、以及它如何与健康或疾病中的环境发生相互作用，我们必须扩展视野，探查生存在我们体内和体外的众多微生物，即微生物组。根据科学文献所述，微生物组是微生物及其基因和代谢物的复杂集合体，它们定殖在人体和动物粘膜表面、消化道和皮肤上。“微生物组”这个词语从1960年代起就已经存在,但在Lederberg和McCray于2001年发表了一篇标志性的文章之后，才得到更广泛的使用。在谈论人体微生物组时，我们通常指的是肠道微生物组，由于这是受到最广泛研究的课题，因此被理解得也更透彻。不过，身体的其它区域，例如皮肤、口腔和泌尿生殖系统的微生物组也应该包括在内(图1)。图1：人体是数以万亿计的微生物的家园微生物组是一个动态的系统，受到我们的膳食、抗生素使用，以及伙伴、室友、宠物和日常波动的影响，如今这一观点已经达成了科学共识。在正常的生理学条件下，我们与我们的微生物组和谐共生。例如在我们的肠道里，微生物能辅助消化并提供营养素。此外，有越来越多的证据表明，微生物在我们免疫系统的训练和发展中起到了重要的作用。相反，如果这种和谐共生关系被打破，微生物组则会引起多种疾病。有越来越多的证据表明，在自身免疫疾病、神经退行性疾病还有癌症中存在微生物组的影响。在消费者健康、诊断和处方药领域，微生物组呈现出不断增长的势头基于微生物组的产品已成为可存续的产业，如消费者健康领域中的食品补充剂或非处方药品。在近些年里，更多的人开始对调理、养护自身健康感兴趣，这种趋势受到多项因素的推动，包括关于健康养护的信息获取途径增多、社交媒体的兴起，以及对自然及全面的医疗保健方法的兴趣不断增长。尽管对微生物组在特定适应症中的疗效和临床健康效益存在争议，但保健医生和消费者还是表现出了更多的兴趣。长期以来，改善肠道微生物组的益生菌产品的销售情况要优于消费者健康市场的总体表现，并在2020-2021年新冠疫情期间出现了两位数的增长率。此外，与皮肤有关的微生物组产品也正在兴起。图2：微生物组文献发表的数目以及每份完整人体基因组的成本消费者有兴趣了解关于他们个体微生物系的更多信息，并有兴趣在线购买自我检测的成套用品。2018年，全球微生物组检测市场的价值为6.375亿美元，此市场预计会以两位数速度增长。收集完样品、完成下一代测序之后，消费者会收到关于其微生物组概况的报告，有时还包括关于生活方式或膳食的建议。一些大型诊断业玩家仍然资金充裕，这些资金来自新冠疫情收益。我们因此有望在未来看到更多的交易活动。如今，诊断业仅占卫生保健支出总额的2%，但是涉及到66%的临床决策。同时，对于今后微生物组处方疗法的研发和成功商业化来说，识别符合条件、获益最多的患者至关重要。制药公司在过去一直未能开发出用于调节患者微生物组的疗法，但近期似乎迎来转机。辉凌制药的REBYOTA药物在美国获得了来自疫苗与相关生物制品咨询委员会(VRBPAC)的正面评价，随后于2022年11月30日获得美国FDA批准。BiomeBank的BIOMICTRA药物在澳大利亚获得了上市授权。2023年4月26日，美国FDA发布公告称，赛瑞斯的Vowst (SER-109)获批，这是FDA批准的首款口服微生物组疗法。以上这三种产品全都用于治疗复发性艰难梭菌感染。在临床试验过程中难免会遭遇挫折，对基于微生物组的候选药物来说尤是如此，这是因为我们对很多疾病领域缺少机理性的理解。因此，转变为实用疗法的过程既是挑战，同时又是机会。在本白皮书中，我们提供了对微生物组疗法现状的观察，并洞察各公司为了建立广阔的、可存续的商业市场而必须应对的挑战。采用活体微生物改善人体健康并不是一个创新概念。乌克兰-俄罗斯籍科学家、诺贝尔奖得主Elie Metchnikoff于1900年代初期猜想，饮用发酵酸奶与保加利亚农村人更加长寿之间有关联。Metchnikoff进一步设想得出益生菌(probiotic)概念，认为有害的肠道微生物可以被有益微生物替代。在一百多年后的2002年，人们达成共识，认为益生菌是活体微生物，并在给药足量时，能给宿主带来健康效益。消化系统健康有着巨大市场前景，随着消费者的健康意识越来越强、对健康的在意度越来越高，健康保养得到了更多的重视，其重要性已超过了治疗病症。如今，消化剂占据了15%的非处方药市场份额，成为第4大非处方药市场，全球市场价值180亿美元，益生菌显示出增长和创新的潜力。根据艾昆纬预测，2022-2025年全球消化剂市场的业绩将优于消费者健康市场总体表现，年复合增长率预计将达到7%。全球消化健康市场艾昆纬对益生菌市场的定义是，含有活体微生物的非处方产品，它们或单纯含有活体微生物，或同时也含有其它成分。益生菌市场价值全球总计达到了46亿美元，消化药剂的销售额最多，占到75%，随后是含益生菌的维生素矿物质补充剂(10%)和皮肤治疗/养护(3%)。2017-2021年期间的长期市场增长为正值，年复合增长率为7%，在新冠疫情第一年期间销售额下降之后又恢复增长，2021年同比增长12%。从销量的视角来看情形也类似，2020年销量略微下降1%，随后2021年销量恢复增长5%。预计这样的增长趋势会延续，2022年前三个季度与上年同期相比，销售额增加11%，销量增加3%(图3)。图3：益生菌市场发展市场上销售的属于消费者健康领域的益生菌产品大部分是食品补充剂或食物产品。鉴于这些产品的研发和营销有长期经验，因此值得研究这些产品的知识和信息，这类信息也会适用于微生物组创新者，并有助于企业将来把益生菌产品结合处方并成功商业化。微生物组的未来基于肠道菌群的移植仅仅是第一代微生物组疗法。微生物组在疾病病理中起作用的证据有所增加，并反映在研发管线中。会影响肠道的自身免疫疾病是最常见的适应症，占微生物组研发管线总量的35%。具体来说，炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)，是主要的目标疾病。研究显示，患有炎症性肠病等疾病的患者的肠道微生物组不同于健康受试者，并且识别出了原先推测的炎性细菌。基于微生物组的疗法旨在重新建立平衡，并且根据具体的方法，可以通过肠道菌群移植进行完全替代，或提供受限定的有益菌株群。在由单一细菌物种导致生态失调的情况下，靶向噬菌体疗法也是一种切实可行的选项。复发性艰难梭菌感染(rCDI)是微生物组研究的一个重点领域，占12%，是微生物组临床研发中最大的单一疾病领域。SER-109已获FDA批准。辉凌也正在研发自己的口服药RBX7455。肿瘤是今后微生物组疗法的一个重要领域，占研发管线总量的20%(图4)。免疫检查点抑制剂(ICI)已经证明对很多癌症适应症有转变作用。不过，并非所有患者都对这种治疗有反应，有越来越多的证据表明，肠道微生物组会影响免疫检查点抑制剂的疗效。抗生素也会减弱免疫疗法的疗效，有越来越多的证据表明，微生物组在CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)免疫疗法中起到一定作用。研发管线中的产品尚处在早期临床阶段，在大部分情况下与免疫检查点抑制剂一起进行测试。但近期这些测试受到了一些挫折。由于反应率过低，赛瑞斯中断了它们的SER-401药物研究，Vedanta停止其VE800药物免疫肿瘤试验。图4：微生物组研发管线细菌溶解产物用于刺激免疫系统，以阻止儿童和成人呼吸道感染已经数十年。欧姆制药公司正在两项IV期研究中测试它们已经上市销售的产品，以防止处于哮病发作期的儿童受到病毒感染。此外，临床前研发活动聚焦于理解详细的作用机理，以便研发特应性皮炎等其他领域的产品。微生物区系-肠-脑轴是一个双向交流路径，通过此路径，细菌代谢物可以进入脑，影响神经发育，这些代谢物被认为与神经退行性疾病有关联，包括阿尔兹海默症(AD)、帕金森病(PD)或多发性硬化(MS)。胃肠道症状早已被认为与帕金森病有关联，甚至比实际诊断还早几年。益生菌已经显示出对患者的胃肠道症状有正面作用。神经退行性疾病本身固有复杂性，根本致病原因未被充分了解。微生物组又增加了一层复杂性，因此“微生物组调节”能否成为用于帕金森病或其他疾病的切实可行的治疗选项，这一点仍有待观察。监管环境美国FDA和澳大利亚治疗用品管理局分别批准了辉凌的REBYOTA，以及BiomeBank的BIOMICTRA，说明这些管理当局对微生物组疗法的处理方式非常成熟。然而，各地区的监管环境存在差别，有时甚至各国的监管环境也存在差别。虽然成功获得了美国和澳大利亚批准，但是在其他地区(包括欧洲)，这种成功可能不会那么容易。在中国，关于使用肠道菌群移植物的证据可以追溯到4世纪。自2012年起，仅在中国最大的(肠道菌群移植)治疗中心就进行了超过60,000次治疗。中华医学会在肠道菌群捐献者管理、治疗质量管理、减少不良事件以及促进标准化方面达成了专家共识。相比之下，欧洲药品管理局没有制定在欧洲通用的关于“肠道菌群移植药物”或“微生物组疗法”的明确法规，而是留给各成员国自己来决定。未来的机会和挑战微生物组创新者必须在新生的、不断发展演变的市场中领航。新上市的第一代微生物组疗法将进入一个相对较小的市场，即复发性艰难梭菌感染市场，面向定向的患者人群。得到这次“先入市场”机会表明了在真实世界条件下，与处方药相结合的微生物组疗法相比较于土法自制的“肠道菌群移植药物”有更优良的安全性数据。从而让卫生保健系统中的利益相关方信服，并为开创新的市场打下基础，让下一代微生物组疗法在此基础上发展扩大（图5）。图5：微生物组未来的机会和挑战条条大路通罗马我们有充分的理由相信，微生物组市场将逐渐发展成熟。制药公司与其他行业均向特定资产或平台进行了战略投资；基础科学提供了有说服力的证据，证明微生物组以多种方式与人体健康和疾病有关联、对人体健康和疾病有影响，研发管线里充满了用于多种多样适应症的创新产品。虽然还有很多不确定性，以下四点是企业取得成功的要素：1. 业务组合多元化：同时拥有处方产品和非处方产品，这可以帮助公司分散它们的风险，服务于更大范围的人群。2. 与监管方合作：与监管机构合作、推动法规的成熟，这将会帮助公司在监管环境中引领方向，更有效率地把新疗法引入市场。3. 做好上市准备工作：投资医疗宣教、并与医生和支付方保持沟通，这有利于增强市场对微生物组疗法的认知和理解。医生可能不熟悉这些疗法，支付方在接纳这些治疗之前,很可能需要“真实世界证据”(RWE)。4. 获得真实世界证据：公司应做好准备，得到高质量的真实世界证据，以证明其疗法的有效性，为医疗报销提供支持。真实世界证据对于基于微生物组的疗法来说尤为重要，因为不同个体之间的微生物组差异很大，且会影响治疗效果。更多详情，敬请垂询：李歆晨 Senior LiIQVIA艾昆纬中国消费者健康业务负责人senior.li@iqvia.com