补体缺乏介导的自身免疫性疾病

2023-10-09

众所周知，抗原抗体结合免疫复合物（Immune complexes，IC），激活补体，是自身免疫性疾病（如SLE）的重要发病机制。Front. Immunol 2019遗传缺陷等引起的补体缺乏，同样会介导自身免疫性疾病。补体缺乏引起的自身免疫性疾病表型补体缺乏自身免疫疾病表型C1q严重的狼疮样疾病，包括肾炎、盘状皮疹、口腔溃疡和抗史密斯抗体，抗 dsDNA 异常阴性，关节炎频率较低。男女比例约为1：1。C1r肾小球肾炎 C1r肾小球肾炎，严重的皮肤狼疮样疾病。干扰素信号传导可能增加。男女比例约为1.5：1。C1s肾小球肾炎 C1s肾小球肾炎，严重的皮肤狼疮样疾病。干扰素信号传导可能增加。男女比例约为1.5：1。C2儿童期发病，但狼疮样症状更有限，皮肤表现更严重，但肾脏疾病较轻;可能包括阳光敏感性皮肤病变、脱发、发热发作和关节炎。抗DNA抗体检测通常为阴性，严重的肾脏疾病很少见。SLE上C2缺乏的外显率仅为10%左右。anti-Ro通常呈阳性。女性占主导地位。C3更可能出现严重感染的风险增加。自身免疫性表型可能非常轻微，甚至无症状。很少有已知的自身免疫表型病例。C4疾病早期发病、严重光敏性皮疹、存在anti- Ro/SSA 和高 ANA 滴度。也可能出现血管炎、狼疮性肾炎。近 80% 的纯合子缺乏患者发生 SLE。完全缺乏与大约 1：1 的男女比例有关。其他成分：MBL，补体因子H，膜辅因子蛋白，因子I，因子B:更常见于感染易感性增加。可能出现非典型溶血性尿毒综合征。在系统性红斑狼疮中已经观察到 MBL缺乏症，并且已经检测到抗MBL抗体，尽管目前其临床意义尚不清楚。相关免疫学基础除了用膜攻击复合物（MAC）靶向入侵病原体外，已知补体系统还具有一系列其他免疫和免疫调节作用。过敏毒素C3a和C5a的形成和释放，将炎症细胞吸引到补体活化部位，调理和溶解自身抗原和自反应抗体组成的天然免疫复合物，通过使红细胞上的补体受体CR1或吞噬细胞上的CR3或CR4与调理的IC结合，促进IC从循环中清除。因此，补体在IC上的结合，有助于减少免疫原性自身抗原/抗体聚集体的存，以及随后产生的自身抗体相关的潜在损害。补体的三重作用（Front. Immunol 2019）因此，各种补体成分的缺乏对自身免疫也有不可否认的影响。虽然C1q和C4缺乏与自身免疫性疾病的相关性最强，但其他补体成分（包括C1r、C1s、C2和C3）也与此有一定程度相关性。补体减少会损害吞噬细胞对免疫原性IC和凋亡碎片的反应，并增加树突状细胞、T细胞和B细胞暴露于自身抗原的时间。临床表现及实验室检测补体缺乏症一般诊断不足，部分原因是这些疾病的临床表现多种多样。提示补体缺乏的临床表现提示补体异常的病史和体格检查特征包括：多代自身免疫性疾病（包括肾炎）、类似狼疮皮疹的皮损早发、脱发、光敏性、对包膜细菌（如肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌）感染的易感性增加、病毒感染易感性增加以及血管性水肿。补体缺乏的表现可能因无症状感染到侵袭性感染再到类似SLE的严重风湿性疾病等多种疾病而异。在各种补体缺乏症中看到的狼疮样皮疹。对于因溶血性尿毒综合征（HUS）而表现为溶血性贫血、急性肾衰竭和血小板减少症的患者，临床医生应考虑补体缺乏。虽然典型的溶血性尿毒症综合症之前会出现血性腹泻，最常见的是志贺氏菌样毒素产生大肠杆菌，但也有一种罕见的慢性重度溶血性尿毒症综合症，称为aHUS。非典型溶血性尿毒症综合症是由补体途径基因多种突变的遗传缺陷引起的，包括补体因子H（CFH）、膜辅因子蛋白（MCP）、因子I、因子B和C3。据报道，非典型HUS患者血清补体C3水平降低，C4水平正常，可能反映了AP激活导致的补体消耗。非典型溶血性尿毒症综合症的死亡率为 20-25%，发病率为 48%，因为儿科患者通常会进展为终末期肾病。疑似补体缺乏病例的实验室检查疑似补体缺乏症的实验室评估不仅应评估 C3 和 C4 蛋白水平，还应评估补体溶血活性。补体系统的功能筛查包括 CP （CH50）、AP （AH50）和 LP 的检查。CH50 低且 AH50 正常提示早期经典补体成分（C1、C2 和 C4）缺乏。AH50 低且 CH50 正常提示早期 AP 因子（因子 B、因子 D 和properdin）缺乏。低AH50 和低 CH50 提示共同末端补体（C3、C5、C6、C7、C8 或 C9）缺乏。如果CH50和AH50均正常，且临床医生仍怀疑补体缺乏，则需进行MBL功能测定。此外，临床医生应完成系统性红斑狼疮的血清学检查，包括全血细胞计数（CBC）、综合代谢检查（CMP）、抗核抗体（ANA）、抗双链 DNA（抗 dsDNA）、抗史密斯抗体和尿液分析。主要参考资料Thurman JM and Yapa R (2019) Complement Therapeutics in Autoimmune Disease. Front. Immunol. 10:672. doi: 10.3389/fimmu.2019.00672K. Peters, Epub 2022/11/22, Physiology and pathology of the C3 amplification cycle: A retrospective. Immunol Rev (2022), https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1111/imr.13165. PubMed PMID: 36408746.D. Zhou et al. Low copy numbers of complement C4 and C4A deficiency are risk factors for myositis, its subgroups and autoantibodies, Epub 2022/09/29, Ann. Rheum. Dis. (2022), https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1136/ard-2022-222935. PubMed PMID: 36171069.] N.K. Banda, et al, Analysis of complement gene expression, clinical associations, and biodistribution of complement proteins in the synovium of early rheumatoid arthritis patients reveals unique pathophysiologic features, Epub 2022/05/03, J. Immunol. 208 (11) (2022) 2482–2496