全球首个！Avidity披露旗下抗体寡核苷酸偶联物（AOC）药物治疗面肩肱型肌营养不良症的重磅数据

2024-06-14

寡核苷酸信使RNA孤儿药siRNA快速通道

2024年6月12日，Avidity Biosciences（简称“Avidity”）公布了旗下抗体寡核苷酸偶联物（AOC）药物delpacibart braxlosiran（AOC 1020，del-brax）在面部肩关节肌营养不良(FSHD)患者中的1/2 期 FORTITUDE™ 试验初步积极数据，其中包括：将FSHD患者肌肉组织中DUX4调控基因平均减少超过50%；所有接受del-brax治疗的参与者受DUX4调节的基因减少了20%以上；新型循环生物标志物和肌酸激酶平均降低25%或更多；发生功能性改善，包括上肢和下肢肌肉力量的增加，以及可达工作空间(RWS)测量的肌肉功能的改善；药物安全性和耐受性良好，所有不良事件 (AE) 均为轻度或中度，无严重不良事件，无停药。具体详细数据预计将在 2024 年 6月 13 日至 14 日在科罗拉多州丹佛举行的第 31 届 FSHD协会国际研究大会上以口头报告的形式披露；此外，公司计划加速启动针对AOC 1020的注册队列FORTITUDE™研究。关于AOC 1020 AOC 1020由一种专有的单克隆抗体组成，该抗体与转铁蛋白受体 1 (TfR1) 结合，并与靶向 DUX4 mRNA 的 siRNA 结合。AOC 1020旨在减少 FSHD 患者肌肉中 DUX4 mRNA 和 DUX4 蛋白的表达，是首个旨在治疗FSHD根本原因的在研AOC疗法，具有 “同类首创”和“同类最佳”的潜力。目前，该药物已获美国食品药品管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA)授予孤儿药资格，并获FDA授予快速通道资格。临床前研究显示，通过三项功能测定（跑步机跑步、体内力量和复合肌肉动作电位），证实静脉注射该药物可防止肌肉无力的发生。关于FSHD FSHD是一种遗传性肌肉疾病，特征是进行性且通常不对称的骨骼肌损失，通常初始症状为面部、肩部、手臂和躯干肌肉无力，最终进展为下半身肌肉无力；因为特征性的翼状肩胛，也被称为小飞侠病。该疾病一般发病于青年期，病程因人而异，约20%的患者在50岁之前会失去行走能力。美国面肩肱协会（FSH Society）估计全球有约87万人患有该疾病。作为一种常染色体显性疾病，该疾病最初被发现和4号染色体中的D4Z4重复的多态性相关。FSHD有两种亚型，FSHD1占95%，仅由D4Z4重复少于10导致，重复数量越少则疾病越严重；FSHD2占5%，D4Z4重复数8-20，同时伴有一个或多个D4Z4抑制基因的突变。DUX4基因的激活是FSHD的主要驱动原因。目前，尚无批准的 FSHD 治疗方法。关于AOC 除传统的细胞毒素外，目前有超七种新型机制的不同类型有效载荷被纳入ADC设计中，形成新型XDC药物，包括放射性核素药物偶联物（RDC）、抗体-螯合物偶联物（ACC）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）等。 AOC通过靶向特定的RNA来调节基因表达，可以用作检测分析，能提高特异性和高效的检测低丰度的蛋白质，在多重免疫测定时能提高效率；在放射免疫疗法中可起预定位的作用，相对于直接放射性同位素标记的ADC药物来说，AOC先一步被靶向部位快速吸收和分布，而后再采用寡核苷酸互补的放射性，更有利于提高肿瘤组织治疗的特异性；在治疗上则与预定位类似，抗体部分将其递送至目标细胞上的表面受体，且增加AOC体内循环和被清除时间，一旦与细胞结合，AOC就被内化，寡核苷酸被释放发挥其作用以改变疾病相关蛋白的表达，与传统寡核苷酸疗法相比AOC增强了药代动力、生物分布和改善递送，有助于减少寡核苷酸类药物可能造成的血小板减少的毒性。据不完全统计，目前在研的AOC药物约25种。关于Avidity Avidity成立于2013年，是AOC临床进度最领先的企业之一；其管线大多布局治疗罕见的肌肉疾病和其他严重疾病，包括FSHD、杜氏肌营养不良(DMD)、肌肉萎缩和庞贝病。 Avidity的AOC平台基于多年的内部工程构建，整合了寡核苷酸疗法、RNA加工修饰、抗体工程和偶联以及药物递送技术。该AOC平台的灵活性使得公司能够对各种类型的寡核苷酸进行递送，包括小干扰RNA（siRNA）和磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（PMO），以不同方式修饰RNA功能，从而为不同疾病定制AOC疗法。公司重点药物： AOC 1001（delpacibart etedesiran）：首次实现了将RNA递送到肌肉组织，也是首个进入3期临床的AOC药物。1/2期临床试验中，AOC 1001初步展现出治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的积极结果，所有患者的DMPK都有所下降。 AOC 1044：旨在为具有外显子44突变的DMD患者提供治疗，其寡核苷酸部分采用了寡核苷酸磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）组成，该寡核苷酸靶向外显子44，通过linker连接靶向转铁蛋白受体1（TfR1）单抗。I/II期EXPLORE44试验显示，与安慰剂相比，单剂量后“第44个外显子跳跃”具有统计学意义，高达1.5%；耐受性也良好。公司计划将在2024年下半年首次提供来自DMD患者的数据。近年来，公司分别与BMS、礼来达成授权合作，总交易金额高达27.4亿美元。参考资料 1、公司官网 2、猎药人俱乐部封面图来源：123rf 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 艾伯维又一款 ADC 强势来袭，已被CDE纳入突破性治疗品种名单...... 美国Biotech如何利用中国产新药发家致富？立得楼（LIDLO）、立得马（LIDMA）、立得IPO（LIDIPO）成功案例分享礼来D药：虽全票通过，但仍有“忧患”...... 点击这里，发现价值信息！