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《细胞》子刊:
中山大学
/
苏州大学
团队发现,抑制Erbin蛋白可提升B细胞抗癌能力!
2024-01-21
·
生物谷
免疫疗法
临床结果
我国学者最新研究——专门靶向敲除血小板/巨核细胞中的
Erbin
,就可以借助B细胞的抗癌免疫能力,来有效抑制
肠癌
肺转移。
近日《细胞·代谢》刊登的一项我国学者最新研究,就揭示了从血小板/巨核细胞(MKs)入手、调动B细胞抗
肿瘤
免疫能力的全新方法:中山大学孙逸仙纪念医院李建明团队、苏州大学医学部沈彤团队共同发现,血小板/巨核细胞增多及其中高表达的Erbin蛋白,会通过调控代谢途径抑制B细胞抗癌能力,而干预Erbin-线粒体轴则可有效减少
结直肠癌
的肺转移[1]。
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来源: 生物谷
上面这段总结里有三位“主角”,其中就有
Erbin
蛋白这个看上去很像蹭“尔滨”热点的名字,但这还真不是随便编的:
Erbin
的全称其实是“
ErbB2
相互作用蛋白”,既然能与
ErbB2
也就是
HER2
发生相互作用,那肯定也和
癌症
关系匪浅,而且不光是
乳腺癌
,此前就有研究揭示了
Erbin
在
肠癌
、
肝癌
中的影响[2-3]。
本次
中山大学
/
苏州大学
团队的研究切入点,是三位主角中大家最熟悉的血小板,巨核细胞则是负责产生血小板的细胞;进入
癌症
免疫治疗时代,血小板和巨核细胞也常被视为一类特殊的免疫细胞,毕竟血小板也没少掺和抗
肿瘤
免疫。研究者们注意到,发生远处转移的
肠癌
患者,血小板计数往往高于未发生转移的患者,与其它血细胞趋势截然相反,该作何解释呢?
研究者们在小鼠实验中重现了上述发现,即
肠癌
远处转移与血小板计数显著升高同时存在,对
肠癌
患者原发灶/转移灶样本的KEGG富集分析还提示,基因表达水平存在显著差异的既有血小板凝血功能相关通路,也有B细胞分化、脂质应答和骨髓成熟、血液循环通路。
这就意味着B细胞也牵扯进来了,且血小板(
CD42b
+细胞)和B细胞在转移灶中相距也很近。而在对
肠癌
肺转移灶的基因通路富集分析中,研究者们还发现了
ErbB2
信号通路和
Erbin
蛋白的高表达,三位主角就此全部到齐了,那么它们之间到底是个什么关系呢?
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来源: 生物谷
肠癌
远处转移与血小板计数显著升高相关,提示血小板和B细胞的参与
研究者们完全敲除了小鼠体内血小板/巨核细胞的Erbin表达,再建立
肠癌
肺转移模型,发现肺转移立刻被有效压制了,且骨髓、外周血和肺部的巨核细胞、血小板及免疫细胞组成也相应发生了显著改变,其中肺部的
CD42b
+血小板/巨核细胞数量增多了1.5倍,而且荷瘤小鼠体内的血小板/巨核细胞数量是无瘤小鼠的10倍,说明它们正是在肺转移灶形成后才聚集而来。
敲除
Erbin
表达不仅改变了血小板数量,还使它们黏附癌细胞、形成物理保护屏障的能力减弱了;与此同时,小鼠肺部的B细胞(包括记忆B细胞和浆细胞)数量也显著增多,血小板黏附它们却更容易了,但血小板却又不会黏附
CD8
+T细胞,看来它们只和B细胞间有瓜葛。
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来源: 生物谷
敲除Erbin表达对血小板及B细胞的影响
进一步实验还显示,即使把敲除
Erbin
表达小鼠体内的血小板、巨核细胞乃至B细胞单独分离出来,作为过继性细胞疗法使用,也足以在
CD8
+T细胞已处于耗竭状态的小鼠模型体内,有效抑制
肠癌
肺转移,且这种疗效依赖于B细胞对
CD8
+T细胞免疫功能的恢复。
那接下来,就得看看血小板/巨核细胞和Erbin是如何调控B细胞的了:分析显示,敲除Erbin可使血小板内的内皮细胞粘附分子(ESAM)水平显著下降,且Erbin与ESAM间有明确的相互作用,这可能解释了血小板黏附癌细胞能力的减弱;同时线粒体氧化磷酸化水平上升,使血小板/巨核细胞分泌更多酰基肉碱(Acar)等脂质代谢产物。
而在
肠癌
原发灶、转移灶和外周血中,Acar又会通过表观遗传途径,即H3K27ac组蛋白修饰调控
CD79a
、
IRF1
等关键基因或生长因子,增强B细胞的线粒体电子传递链复合物活性和线粒体氧化磷酸化水平,并同时介导
PD-1
蛋白的泛素化降解,以显著增强B细胞的抗
肿瘤
免疫能力。
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来源: 生物谷
Erbin-线粒体轴对B细胞抗
肿瘤
免疫能力的调控
因此,专门靶向敲除血小板/巨核细胞中的
Erbin
,就可以借助B细胞的抗癌免疫能力,来有效抑制
肠癌
肺转移,研究者们在论文中还表示,以血小板作为干预目标还是一种相当安全的策略,因为血小板的寿命短、代谢速度快,长期被针对可能也不会带来明显的副作用,很适合以预防
癌症
复发和转移为目标的疗法。
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机构
中山大学
苏州大学
适应症
肠肿瘤
肿瘤
结直肠癌
[+2]
靶点
ERBIN
HER2
GP1BA
[+4]
药物
-
标准版
¥
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