以Nav通道为靶点的药理学研究已证明其在治疗多种疾病方面具有巨大价值,开发以Nav通道为靶点的新药是药物化学研究的一个活跃领域。该领域药物开发的一个特殊挑战是精确地靶向Nav通道的特定亚型或状态,以尽
颜宁教授团队在《美国国家科学院院刊》(PNAS)发表了题为:Dual-pocket inhibition of Nav channels by the antiepileptic drug lamotrigine 的研究论文。 颜宁教授表示,万万没想到,在具有不同化学骨架的不同类型的Nav靶向化合物中,竟然都具有双口袋抑制模式,例如拉莫三嗪(LTG)、拉考沙胺(LCM,一种抗癫痫药物)和大麻二酚(CBD,一种止痛抗炎药物)。这些发现不仅解释了各种临床和研究药物不同作用机制的分子基础,而且为基于结构的理性设计下一代更具疗效和选择性的抗癫痫药物和非成瘾性止痛药物建立了框架。 Nav通道对肌肉收缩、感觉知觉和神经递质释放等多种生理过程至关重要,这些通道由一个成孔的α亚基(包括1个离子传导孔结构域和4个电压感应结构域)以及调节通道功能和定位的辅助β亚基组成。
Nav通道的功能障碍与多种心血管疾病和神经和精神疾病有关,例如癫痫、心律失常、神经性疼痛和自闭症等。因此,各种Nav抑制剂已被开发出来,并在临床上用作局部麻醉剂、抗癫痫药物、抗心律失常药物,以及止痛药。然而,这些药物通常是中等疗效,对不同的Nav亚型具有相对非选择性,从而导致不必要的副作用。近年来,Nav药理学已经转向开发新一代阻断剂,具有更好的疗效和亚型选择性。 尽管已经对LTG和RLZ作为非选择性Nav阻断剂进行了广泛研究,但这两款药物与Nav通道的结合细节仍不清楚。 Nav通道的高分辨率结构与这些临床药物的复合物将提供深入了解其作用机制(MOA)的化学基础,并有助于开发下一代抗癫痫药物和止痛药。 2023年6月,颜宁团队在 Nature Communications 期刊发表论文【2】,其中绘制了Nav通道上药物结合位点的结构图。
在这项发表于 PNAS 的最新研究中,研究团队采用存在β1和β2亚基的Nav1.7通道复合物作为支架,对代表性的Nav靶向药物的作用机制进行了冷冻电镜分析。解析了利鲁唑(RLZ)和拉莫三嗪(LTG)结合的人类Nav1.7的冷冻电镜结构,分辨率分别为2.9Å和2.7Å,还获得了无配体Nav1.7的3D电镜结构重建,分辨率为2.1Å。 该研究通过对结构解析,辅以对接和突变分析,解释了LTG相关线性6,6系列的结构活性关系,揭示了这些候选药物作用机制的分子基础,从而有助于开发新型抗癫痫药物和止痛药物。 以Nav通道为靶点的药理学研究已证明其在治疗多种疾病方面具有巨大价值,开发以Nav通道为靶点的新药是药物化学研究的一个活跃领域。该领域药物开发的一个特殊挑战是精确地靶向Nav通道的特定亚型或状态,以尽量减少脱靶效应。
但长期以来,由于缺乏精确的结构,阻碍了靶向Nav通道药物的合理设计。近年来Nav通道的结构研究蓬勃发展,但人工智能(AI)促进的药物发现仍然受到训练数据库有限的限制,其中配体结合结构的数量仍然很少。此外,构象动力学超出了目前结构预测的能力,因此,与配体结合的靶蛋白的实验结构解析对于药物发现是必不可少的。
颜宁团队通过阐明与原型药物结合的各种人类Nav通道的高分辨率结构来应对这一挑战。这项研究不仅解释了各种临床和研究药物不同作用机制的分子基础,而且为基于结构的理性设计下一代更具疗效和选择性的抗癫痫药物和非成瘾性止痛药物建立了框架。