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Redox Biology |
清华大学
邓海腾实验室发现4,4′-二甲氧基查耳酮通过激活铁自噬选择性地清除衰老细胞
2024-01-08
·
生物谷
近年来的研究揭示衰老是重大慢性疾病包括
神经退行性疾病
、
心血管疾病
、
肿瘤
、
代谢性疾病
和
肌肉骨骼疾病
最重要的致病因素,而衰老细胞(senescent cells)随年龄在组织器官中的积累是衰老的重要驱动因素之一,也是潜在的抗衰老靶标。处于细胞周期停滞状态的衰老细胞具有旺盛的代谢能力,大量分泌促炎细胞因子、趋化因子和细胞外基质降解蛋白。这一特征又被称为衰老相关分泌表型(SASP),直接导致组织和细胞生理功能的衰退。清除衰老细胞或降低SASP是抗衰老研究的前沿领域之一。2023年12月30日,清华大学生命学院邓海腾实验室在《氧化还原生物学》(Redox Biology)期刊上发表了题为“黄酮4,4′-二甲氧基查耳酮通过激活铁自噬选择性地清除衰老细胞”(Flavonoid 4,4′-dimethoxychalcone selectively eliminates senescent cells via activating ferritinophagy)的研究论文,发现了4,4'-二甲氧基查耳酮通过激活铁自噬,导致细胞不稳定铁池的增加,引发衰老细胞的铁死亡。4,4'-二甲氧基查耳酮(DMC)是明日叶的活性成分,据说明日叶就是秦始皇派徐福远渡重洋寻找的“长寿仙草”。通过分子热蛋白质组学鉴定,作者发现
DMC
在细胞中有包括亚铁原卟啉合成酶(Ferrochelatase,FECH)在内的多个作用靶标,而
FECH
在多个衰老细胞模型中高表达,提示
DMC
可以通过结合
FECH
影响细胞内二价铁离子的水平。另一方面,细胞中的
储铁蛋白(Ferritin)
在衰老细胞中高表达,而DMC处理引起细胞的铁自噬降解Ferritin,从而增加细胞内的不稳定铁池。进一步的实验证实DMC处理引起衰老细胞中铁离子水平增加了三倍以上,从而选择性地引起衰老细胞的铁死亡,达到清除衰老细胞的目的。
DMC
同时也降低衰老细胞的SASP表型。作者还发现
DMC
或DMC/
槲皮素
组合在清除衰老细胞的效果上优于目前衰老细胞清除剂的黄金组合
达沙替尼
/
槲皮素
。随后开展的动物实验结果揭示单独使用DMC或使用DMC/槲皮素组合可显著缓解20月龄小鼠的衰老相关表型,如降低衰老小鼠肝脏组织的衰老细胞数目和SASP,抑制毛发脱落并提高小鼠的运动能力。该研究首次发现铁死亡是衰老细胞的死亡方式之一,而黄酮类化合物
DMC
可以通过铁自噬清除衰老细胞,为发展新型衰老细胞清除剂奠定了基础。清华大学生命学院2020级博士生王天祥和已毕业博士生杨常美是本文的共同第一作者,邓海腾教授为本文的通讯作者。该工作得到了实验室其他成员和蛋白质化学和组学平台的大力支持。原文链接:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.redox.2023.103017本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
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机构
清华大学
适应症
神经系统变性病
心血管疾病
癌症
[+3]
靶点
FECH
Ferritin
药物
槲皮素
达沙替尼
标准版
¥
16800
元/账号/年
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