内毒素血症发病机制与药物治疗方面取得新突破

2022-12-12

该研究揭示了经典瞬时受体电位通道（TRPC）1和6亚型可以显著调控内毒素所致心脏炎症级联反应，从而在内毒素血症（ETM）中产生关键的作用。

近日，西北农林科技大学化学与药学院曹蔚教授团队在《Nature Communications》杂志发表了题为“TRPC channels blockade abolishes endotoxemic cardiac dysfunction by hampering intracellular inflammation and Ca2+ leakage”的研究论文，化学与药学院曹蔚教授和空军军医大学李小强教授为该论文的共同通讯作者，博士研究生唐娜、马广源等为该论文的共同第一作者。

该研究揭示了经典瞬时受体电位通道（TRPC）1和6亚型可以显著调控内毒素所致心脏炎症级联反应，从而在内毒素血症（ETM）中产生关键的作用。该研究为内毒素相关心肌病的发病机制奠定了理论基础，也为药物治疗提供了新思路。ETM是现代重症医学的一个棘手问题，可导致多器官衰竭和死亡。心功能障碍被认为是ETM最严重的综合征之一。脂多糖（LPS）是革兰氏阴性菌释放的内毒素，作为一种极强的炎症反应刺激物，在ETM的发生发展过程中起着关键作用。虽然抗生素是ETM目前治疗的基础，但迄今尚无ETM有效治疗措施。

该研究发现，在小鼠体内敲除Trpc1或Trpc6可以显著改善LPS引发的心功能障碍并延长生存时间；Trpc1或Trpc6敲除可通过解除其与分子伴侣钙调素（CaM）的偶联，阻断巨噬和心肌细胞的TLR4受体激活，对MyD88和TRIF依赖性炎症通路均产生抑制作用，同时阻断LPS导致的细胞内质网Ca2+泄漏，从而产生显著的LPS所致心功能障碍的保护作用。值得一提的是，TRPC抑制剂SKF96365可通过识别TRPC与CaM/IP3R的结合域，在LPS诱导的ETM模型和小鼠盲肠穿刺腹腔感染模型中均显示出强大的心脏保护作用，并显著降低死亡率。该课题明确了TRPC所致ETM心功能障碍的关键病理发生机制，证实了TRPCs是ETM治疗的潜在新靶点，并为ETM治疗提供了一种潜在的高效特异性新方法。