Nat Metab | 北京大学陈良怡等团队合作发现胰岛可释放β细胞决定葡萄糖刺激的胰岛素两相分泌

2024-01-28

细胞疗法寡核苷酸

引言双相葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)对血糖调节至关重要，但结合最近发现的胰岛β细胞异质性的机制模型仍然难以捉摸。2024年1月26日，北京大学陈良怡及广州国家实验室刘会生共同通讯（彭晓红、任会霞、杨璐及佟诗妍为本文共同第一作者）在Nature Metabolism (IF 20.8)在线发表题为“Readily releasable β cells with tight Ca2+–exocytosis coupling dictate biphasic glucose-stimulated insulin secretion”的研究论文，该研究证明，易于释放的β细胞与紧密的Ca2+-胞外偶联决定了双相葡萄糖刺激的胰岛素分泌。该研究发现胰岛素分泌在空间上和动态上是不均匀的。使用锌基荧光团和旋转圆盘共聚焦显微镜，发现大约40%的胰岛细胞，称之为易释放β细胞(RRβs)，负责80%的胰岛素分泌事件。尽管高达18.2 mM的葡萄糖充分动员RRβs同步释放胰岛素(第一阶段)，但更高的葡萄糖浓度增强了这些细胞的持续分泌(第二阶段)。释放不能力β细胞在葡萄糖诱导的Ca2+瞬态中表现出与RRβs相似，但表现出Ca2+ -胞吐偶联缺陷。在ob/ob小鼠中，RRβs数量的减少及其分泌能力的改变与GSIS进展受损有关。总之，该研究揭示了β细胞在胞吐水平上的功能异质性，并确定了RRβs是β细胞的一个亚群，在小鼠胰岛的双相GSIS中做出了不相称的大贡献。胰岛β细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)促进了葡萄糖的下游吸收和利用，这些作用维持了循环中严密的葡萄糖稳态。血糖水平的逐步升高引起胰岛素双相分泌，包括快速的第一阶段和持续的第二阶段。第一阶段的缺陷是2型糖尿病 β细胞功能障碍的早期征兆，通过胃旁路手术修复该缺陷可立即改善葡萄糖耐量，而不会减轻体重或使胰岛素功能增敏。因此，短暂的第一阶段对于体内葡萄糖稳态是必不可少的，但其潜在的分子机制尚不清楚。流行的模型表明β细胞中存在不同的分泌囊泡池；易释放池(RRP)的枯竭导致了快速的第一阶段，而其补充则导致了缓慢的阶段。尽管这种以囊泡为中心的模型得到了很多支持，但它没有考虑到游离β细胞和完整胰岛中β细胞的异质性。事实上，β细胞可以根据蛋白质标记物的表达、单细胞组学的表达以及葡萄糖代谢(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反应、葡萄糖激酶表达)和胰岛中葡萄糖刺激的Ca2+信号传导的功能异质性来分类为亚群。此外，β细胞存在于含有其他细胞类型的环境龛中。不同的β细胞亚群如何相互作用以及与胰岛中其他细胞类型形成刺激-分泌偶联仍然未知，主要的挑战在于检测来自不同胰岛β细胞的胰岛素分泌。葡萄糖刺激空间和动态异质性胰岛素分泌（Credit: Nature Metabolism）总的来说，利用该研究开发的新型成像方法，作者获得了一个意想不到的发现，即胰岛内的RRP βs，而不是所有β细胞中的RRP，决定了双相GSIS的第一阶段。具体而言，在青春期ob/ob小鼠的胰岛中观察到个体RRβs分泌增加，同时RRβs库减少，这突出了RRβs在疾病发病过程中动员的早期缺陷。随着年龄的增长，RRβs的分泌减少，导致GSIS受损。该研究揭示了β细胞在胞吐水平上的功能异质性，并确定了RRβs是β细胞的一个亚群，在小鼠胰岛的双相GSIS中做出了不相称的大贡献。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s42255-023-00962-0责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文新发现推翻古老假说：梅毒微生物家族与人类共存已有数千年热文Nat Methods | 自主生物发光成像技术在真核生物中的创新进展

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