别让CD8+T细胞和调节性T细胞跳双人舞了

2024-06-20

免疫疗法细胞疗法

*仅供医学专业人士阅读参考凡事都有利有弊，抗癌治疗也是如此，先不说讨厌的副作用问题，即使只看起效机制也常常会有“双刃剑”。比如PD-1/L1抑制剂的抑癌作用，要靠有效调动CD8+T细胞，但调节性T细胞（Tregs）往往也会同步增多，该怎么解决这些Tregs对肿瘤免疫应答的负面影响呢？近日，加州大学尔湾分校研究团队在Cancer Cell期刊发表的研究成果就给出了一个意料之外的破局点：PD-1抑制剂治疗后的Tregs数量增多，其实是由激活的CD8+T细胞间接导致的，由CD8+T细胞分泌的白介素-2（IL-2）会上调肿瘤内Tregs抗凋亡蛋白ICOS的表达，而在使用免疫治疗后再精准抑制IL-2/ICOS调节轴，切断CD8+T细胞与Tregs的“连线”就能改善疗效[1]。论文核心内容总结早在2016年就有研究发现，部分经免疫治疗后发生超进展（hyperprogressive）的癌症患者肿瘤中，Tregs的数量大增且免疫抑制性超强，甚至压过了CD8+T细胞激活带来的抑癌效应[2]，但要想办法消除Tregs的不利影响，就得先搞清它们是从哪里来的，到底是肿瘤内还是肿瘤外因素发力呢？加州大学尔湾分校研究团队选择在黑色素瘤中展开研究。研究者们首先用SIRP1拮抗剂处理黑色素瘤模型小鼠，阻止T细胞从淋巴器官迁移出来，以排除瘤外因素的影响，然后再使用PD-1抑制剂治疗，仍然观察到了肿瘤内CD8+T细胞和Tregs数量增多，这就说明肿瘤内CD8+T细胞和Tregs本身的扩增是它们数量增多的关键，但前提条件是肿瘤具有免疫原性，与PD-1抑制剂处理肿瘤引流淋巴结（tdLNs）不同。在人类黑色素瘤中（基于外部公开数据库资料），研究者们也发现大多数患者经PD-1抑制剂治疗后，肿瘤内Tregs数量增多，且小鼠实验明确证实，用于Tregs数量较高小鼠时，PD-1抑制剂的抑癌失败率是Tregs数量较低小鼠的5倍多（43% vs. 8%）。Tregs数量的影响如此之大，那当然要搞清楚PD-1抑制剂治疗使Tregs数量增多的机制了。 PD-1抑制剂治疗使Tregs数量增多，进而可能导致免疫治疗失效一开始研究者们推测，Tregs数量增多主要与PD-1抑制剂处理后，Tregs的T细胞受体（TCR）激活有关，但单独敲除Tregs的PD-1表达却不能使其数量增多。猜想不成立，就说明影响Tregs数量的是细胞外源性因素，难道真就是CD8+T细胞干的？对小鼠黑色素瘤的共定位分析显示，肿瘤内还真有好几个Tregs和CD8+T细胞比邻而居的区域，而且在PD-1抑制剂治疗期间清除CD8+T细胞，就足以阻止Tregs的数量增多，再加上前面的实验证实，肿瘤内Tregs的数量增多主要是肿瘤内源性因素的影响，即增殖能力增强或凋亡减少，研究者们认为CD8+T细胞可能帮着Tregs减少了自身凋亡。而既往研究显示，IL-2是维持Tregs稳态和功能的必要条件[3]，于是研究者们以此为线索，发现肿瘤内90%的IL-2都由CD8+T细胞产生，PD-1抑制剂治疗使CD8+T细胞数量扩增，自然也使肿瘤内的IL-2增多，Tregs也因此如鱼得水了；在后续实验中，研究者们证实IL-2处理并不影响Tregs的增殖能力，上调抗凋亡蛋白ICOS表达来减少Tregs凋亡才是关键。 ICOS介导了由IL-2驱动的Tregs凋亡减少但后续实验同时显示，如果在使用免疫治疗期间同步抑制ICOS功能（使用针对ICOS配体ICOSL的单抗），反而会影响免疫治疗对CD8+T细胞的激活，结果弊大于利，所以应该在免疫治疗用药前，干预IL-2/ICOS调节轴来减少Tregs数量。既然靶向ICOSL的单抗已经处于研发之中（用于自身免疫病），未来的临床研究也应该采取序贯治疗策略。作用机制再总结参考文献： [1]Geels S N, Moshensky A, Sousa R S, et al. Interruption of the intratumor CD8+ T cell: Treg crosstalk improves the efficacy of PD-1 immunotherapy[J]. Cancer Cell, 2024, 42(6): 1051-1066. e7. [2]Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019, 116(20): 9999-10008. [3]Owen D L, Mahmud S A, Vang K B, et al. Identification of cellular sources of IL-2 needed for regulatory T cell development and homeostasis[J]. The Journal of Immunology, 2018, 200(12): 3926-3933. 本文作者丨谭硕