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《免疫学》:发现
肿瘤
囚禁免疫细胞的窝点!华人科学家发现,瘤内缺氧区域吸引和封闭免疫细胞,并进行免疫抑制重编程
2023-07-19
·
生物谷
免疫疗法
Hongyan Zou等人揭示,在
胶质母细胞瘤(GBM)
中,缺氧区域是
肿瘤
相关巨噬细胞分布状态和免疫抑制的主要驱动因素。
以虚假信息作为诱饵招募人们前往,随后限制其人身自由,进行洗脑或胁迫,诱导实施犯罪行为并利用其吸引更多不明真相的人前来……
自从前几年“这里是缅甸北部”的网络热梗火起来之后,现实中的残酷案例接连击破美好的假象。面对极具诱惑力的虚假薪资待遇,人们欣然前往,却不料正中诈骗集团的圈套,反倒成为犯罪“工具人”。
真没想到,这事儿也会出现在
肿瘤
中的免疫细胞身上,诈骗窝点为
肿瘤
内的缺氧区域。
美国西奈山伊坎医学院的Hongyan Zou和她的同事们发现,在
胶质母细胞瘤(GBM)
中,缺氧区域的
肿瘤
细胞会招募
肿瘤
相关巨噬细胞(TAMs)和细胞毒性T细胞(CTLs),限制其分布在缺氧区域内,并对其重编程以表达免疫抑制特征,而这会吸引来更多的TAMs和CTLs。
通过靶向缺氧区域进行治疗来改变TAMs在
肿瘤
内的分布,可以减少小鼠
肿瘤
负荷。文章于近日发表在Immunity期刊上[1]。
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来源: 生物谷
论文首页截图
胶质母细胞瘤(GBM)
是最常见的
原发性脑肿瘤
之一,因其免疫活性较低、属于“冷
肿瘤
”,导致相关免疫疗法面临困境。
在
胶质母细胞瘤
中,
肿瘤
相关巨噬细胞(TAMs)占据很大部分比例,被证明可促进
肿瘤
的生长和免疫抑制。目前,靶向TAMs的策略在动物模型中显示出前景,但在患者中尚未取得生存益处。此次,Hongyan Zou团队试图通过了解TAMs在
肿瘤
中所处空间或生态位特点,来破解TAMs所介导的免疫抑制。
首先,研究者们利用同一种
胶质母细胞瘤
细胞系(GL261),构建了两种不同免疫状态的
胶质母细胞瘤
小鼠模型,进行对比。
结果显示,免疫功能正常的小鼠,TAMs随
肿瘤
进展呈现高度异质性的空间分布模式。在
肿瘤
进展期间,血管重塑、新生血管形成,
肿瘤
内血管由最初密集而规则的网络逐渐转变为稀疏、扩张扭曲、杂乱的结构;与此同时,TAMs在
肿瘤
内的定位发生变化。在
肿瘤
早期阶段(3周时),单核细胞来源的TAMs进入
肿瘤
,分布于正常的血管周围,随后(4周时)迁移至血管异常的区域。
相比之下,缺乏功能性T细胞、B细胞的免疫缺陷小鼠,
肿瘤
内血管保持密集和规律的排列状态,且TAMs分布均匀,没有明显的聚集现象。
也就是说,TAMs的空间分布与
肿瘤
血管重塑密切相关,而适应性免疫加剧了血管异常。
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来源: 生物谷
TAMs分布与血管重塑相关
由于血管异常通常会导致低氧供应,研究者们进一步探索TAMs的分布是否受缺氧因素的影响。
结果表明,与血管重塑过程一致,免疫功能正常的小鼠
肿瘤
内逐渐形成缺氧区域,而免疫缺陷的小鼠即使已经进入晚期,
肿瘤
内也没有出现明显较大的缺氧区域。
进一步研究表明,缺氧区域就好比泥潭,让TAMs陷入其中难以脱身。环绕在缺氧区域周围
肿瘤
细胞形成花环状聚集,即假栅栏状排列(pseudopalisades),将TAMs包围起来,并限制TAMs离开异常血管附近的缺氧区域。
这些结果不仅在由其它细胞系构建的
胶质母细胞瘤
小鼠模型中可以观察到,
胶质母细胞瘤
患者的样本观察结果同样如此。利/p>
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来源: 生物谷
TAMs被
肿瘤
细胞围在缺氧区域里
随后的研究结果显示,通过放疗或缺氧激活前体药物(
Evofosfamide
)靶向破坏
肿瘤
内缺氧区域,可以“营救”TAMs、改变TAMs的分布模式,减少小鼠
肿瘤
负荷。联合治疗的效果更好。
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来源: 生物谷
治疗后TAMs分布均匀
围困在
肿瘤
缺氧区域期间,TAMs究竟经历了什么?
利用单细胞RNA测序等技术,研究者们试图找出
肿瘤
缺氧区域内,免疫细胞与
肿瘤
细胞之间的互作关系。结果发现,缺氧和非缺氧环境下,胶质母细胞瘤细胞、TAMs的基因表达均存在显著差异。
一方面,缺氧环境下,
肿瘤
细胞表达与免疫抑制、缺氧相关的基因特征,免疫系统的正调控因子表达下调、负调控因子表达上调,代谢、血管生成、趋化因子等通路的基因表达模式发生改变。
另一方面,缺氧环境中的TAMs可分为8个亚群,每个亚群具有不同的功能特征,例如促炎反应、增殖、代谢、T细胞激活等。其中,一个与血管生成相关的TAMs亚群(sc-3)表现出缺氧相关基因特征以及免疫耐受标志物。除此之外,
肿瘤
缺氧区域还“囚禁”着细胞毒性T细胞(CTLs),CTLs表现缺氧相关和免疫耗竭特征。
这些表明,缺氧环境可能改变了这群免疫细胞的功能,使其丧失原本的抗
肿瘤
免疫作用。
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来源: 生物谷
肿瘤
小鼠或患者的瘤内缺氧区域中的TAMs亚群,部分亚群表现出免疫耐受特征
从机制来看,缺氧区域的
肿瘤
细胞通过细胞间粘附分子(ICAM-1)等信号通路,来招募TAMs、CTL与之结合,定位到缺氧区域。在这里,
肿瘤
细胞通过细胞间互作和通讯对TAMs、CTLs进行重编程,诱导它们表达种种免疫抑制特征。
其中,在
肿瘤
细胞的诱导下,TAMs大量表达
CCL8
、
IL-1β
,这两种细胞因子会进一步促进更多TAMs和CTLs往缺氧区域中迁移,以及帮助缺氧区域
肿瘤
细胞排列成致密的环形聚集、形成成熟的假栅栏状结构,紧紧围住免疫细胞,使其滞留。
引诱,洗脑,钓来其它同胞好友。熟悉的套路,妥妥的
肿瘤
诈骗窝点。
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来源: 生物谷
缺氧区域的
肿瘤
细胞钓来TAMs,并利用其形成完整的缺氧区域结构
最后,
胶质母细胞瘤
患者的数据分析结果证实,
CCL8
、
IL-1β
等缺氧相关因子在
肿瘤
内缺氧区域高表达,而且与更严重的
胶质母细胞瘤
亚型以及患者不良预后相关。
总体来说,Hongyan Zou等人揭示,在
胶质母细胞瘤(GBM)
中,缺氧区域是
肿瘤
相关巨噬细胞分布状态和免疫抑制的主要驱动因素。
这项研究为
胶质母细胞瘤
的治疗提供了新的思路,比如联合放疗+化疗靶向治疗缺氧区域,或靶向
CCL8
和
IL-1β
进行治疗,可能有助于改善
胶质母细胞瘤
的免疫抑制并提高治疗效果。
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机构
-
适应症
肿瘤
胶质母细胞瘤
脑癌
靶点
CCL8
IL-1β
药物
艾伏磷酰胺
标准版
¥
16800
元/账号/年
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