现在很多孕妇在怀孕甚至备孕期间都会补充叶酸,以避免胎儿患有神经缺陷类疾病。但是少为人知的是叶酸与癌症之间也存在着密切的联系[1]。 现在很多孕妇在怀孕甚至备孕期间都会补充叶酸,以避免胎儿患有神经缺陷类疾病。但是少为人知的是叶酸与癌症之间也存在着密切的联系[1]。 叶酸作为膳食补充剂,与一碳代谢和甲硫氨酸代谢密切相关。在哺乳动物中,叶酸和甲硫氨酸分别可以转换为四氢叶酸(THF)和S-腺苷硫氨酸(SAM),它们共同参与一碳循环从而提供细胞发育过程中的必要物质[2, 3]。但是叶酸及其代谢相关分子在癌症发生进展中的作用仍然饱受争议[4]。 近日,由复旦大学上海医学院雷群英、尹淼和王鲁领衔的研究团队在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy发表了一项重要研究成果[5]。 该研究深入揭示叶酸促进肝癌进展的信号通路,可以为亚健康人群和表达高水平MATIIα的癌症患者量身定制叶酸补充指南提供参考。 为了探索叶酸如何在体内影响肝癌的进展,研究者分别用含有高水平叶酸,标准水平叶酸,及无叶酸的纯化高脂饮食(HFD)饲养注射了二乙基亚硝胺(DEN)小鼠。 结果显示5个月后,高叶酸饮食显著促进HFD诱导的肝癌发展,显著增加了肝脏/体重的比率、肿瘤的总数和肝脏中最大肿瘤体积。 甲硫氨酸循环与叶酸循环之间存在密切联系,且有研究表明甲硫氨酸代谢中MATIIα的关键编码基因(MAT2A)在癌症中上调表达[6]。 研究者发现,高叶酸饮食饲养的小鼠相对于无叶酸饮食饲养的小鼠上调MATIIα蛋白表达。这些结果说明膳食叶酸促进HCC进展的同时刺激着MATIIα表达增加。 研究者通过串联亲和纯化和质谱分析(TAP-MS)锁定MATIIα响应叶酸信号的潜在信号分子,去泛素化酶-VCIP135。
研究者对内源性VCIP135进行免疫沉淀和免疫印迹,在沉淀中检测到MATIIα。表明VCIP135和MATIIα确实存在相互作用。他们还在免疫印迹实验中发现,VCIP135被敲除后MATIIα蛋白泛素化增强。 之前有研究表明,化疗药物甲氨蝶呤(MTX)可以干扰一碳循环中二氢叶酸还原酶的产生,从而抑制MATIIα蛋白的表达。在这个研究中,研究人员也观察到MTX处理后的肝癌细胞系MATIIα蛋白的表达被抑制,而且在使用蛋白酶抑制剂(MG132)或补充过量叶酸处理后,MTX的抑制作用可以被缓解。 这些结果表明VCIP135靶向MATIIα发挥作用,抑制MATIIα对叶酸反应的蛋白酶体降解途径,可以间接促进细胞增殖。 由于高叶酸饮食促进HFD诱导的肝细胞癌高表达MATIIα蛋白。
研究者构建肝脏特异性Mat2a基因敲除(LKO)小鼠模型,来研究MATIIα在HFD期间促进HCC发展的作用。
研究者观察到,与Mat2a野生型(WT)小鼠相比,Mat2a(LKO)小鼠中HFD诱导的HCC进展明显被抑制。 为了验证膳食叶酸促进的肝癌发展是否依赖于MATIIα。研究者对Mat2a(WT)小鼠与Mat2a(LKO)小鼠进行无叶酸(0x)饲养和标准叶酸(1x)饲养。结果显示,在标准叶酸饲养的Mat2a(WT)小鼠中,HFD诱导的HCC发生进展,但在Mat2a(LKO)小鼠中肿瘤相关指标没有明显变化。 总之,VICP135和MATIIα对HCC的增殖具有重要作用。
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