既然“本”治不了，治“标”也行～

2024-03-11

寡核苷酸临床研究

*仅供医学专业人士阅读参考tau蛋白病是一组与认知功能障碍密切相关的神经系统退行性疾病。tau蛋白病的初始研究源于阿尔茨海默病（AD），这是因为AD的典型病理特征之一就是tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。近年来，随着分子生物及免疫组织化学技术在临床和神经病理诊断及研究工作中的广泛应用，人们逐渐意识到，异常磷酸化tau蛋白不仅限于AD患者脑内，也见于其他多种有痴呆症状的神经系统退行性疾病中，如皮克氏病、皮质基底节变性和进行性核上性麻痹。目前关于tau蛋白病的治疗策略大多都集中在如何减少大脑中有毒tau蛋白的积累上，包括去除病理性tau蛋白亚种等等。不过遗憾的是，这些治疗措施均未展现出明确的疗效。那既然阻止毒蛋白积累的这条路子暂且行不通，换一种思路也许是一个不错的选择。近期，美国巴克老龄化研究所的Tara E. Tracy团队发表了一篇文章，她们就没有执着于有毒tau蛋白的清除，而是另辟蹊径，找到了一种可以改善tau蛋白病相关记忆缺陷的方法。他们发现，大脑中一种与记忆相关的蛋白KIBRA水平的降低和脑脊液中KIBRA水平的升高与tau蛋白病患者疾病的严重程度和认知障碍有关。随后，研究人员利用C-末端KIBRA截短蛋白（CT-KIBRA），在未改变tau病理的情况下，成功修复了tau蛋白病小鼠突触的可塑性，并改善了小鼠的记忆缺陷。研究发表在The Journal of Clinical Investigation上[1]。论文首页截图KIBRA是一种由WWC1 基因编码的突触后蛋白，具有单核苷酸多态性。同时，作为神经元细胞骨架的一部分，KIBRA也是海马长时程增强（LTP）和记忆形成的基础，在调节突触信号传导方面发挥着关键作用。事实上，早在2020年，Tara E. Tracy团队就发现，重症AD患者大脑中会出现KIBRA水平降低的现象，这一现象与异常增高的乙酰化tau蛋白有关。而KIBRA水平降低会破坏突触后肌动蛋白重塑，最终导致突触功能障碍和认知功能下降。在本研究中，研究人员先是选取了两种典型tau蛋白病（AD和皮克氏病）患者的脑均浆进行了免疫印记分析，结果同样发现，大脑中KIBRA水平下降与高乙酰化的tau和过度磷酸化的tau有关。接下来，研究人员想知道，KIBRA水平与tau蛋白病患者认知功能之间的关系。在分析了12例tau蛋白病患者的整体临床痴呆评分（CDR，分数越大，认知障碍越严重）结果后，研究人员发现，与CDR评分0-1分的患者相比，CDR评分2-3分的患者大脑KIBRA水平明显更低。随后，研究人员又量化了10例AD患者和15例认知功能正常的参与者脑脊液中的KIBRA水平，并将KIBRA水平与脑脊液中p-tau181水平进行了比较。结果发现，脑脊液中KIBRA水平和p-tau181水平呈正相关，但与脑脊液中Aβ40/42水平无关，这说明，脑脊液中KIBRA水平升高主要与tau病理有关。脑脊液中KIBRA水平和p-tau181水平之间的关系进一步，研究人员利用简易精神状态检查量表（MMSE，评分越低，认知越差）评估了脑脊液中KIBRA水平与患者认知功能之间的关系。结果发现，脑脊液中的KIBRA水平与MMSE评分呈显著负相关。以上结果表明，大脑中KIBRA水平的降低和脑脊液中KIBRA水平的升高与tau蛋白病患者疾病的严重程度和认知障碍以及tau病理有关。根据上述结论，研究人员想知道提高KIBRA的表达是否可以减少有毒性tau蛋白的积累，并改善小鼠的认知障碍。根据KIBRA功能域的不同，研究人员构建了一个仅包含WW结构域的NT-KIBRA截短蛋白，以及一个可以与蛋白激酶家族成员PKMζ相互作用的CT-KIBRA截短蛋白。正常情况下，LTP通过将AMPA型谷氨酸受体（AMPAR）募集到突触后棘来增强突触可塑性。本研究通过化学诱导LTP后发现，在表达人tau蛋白病相关基因（TauKQ）的神经元中，AMPAR募集受到了阻碍，而在将CT-KIBRA与TauKQ一起转染后，这一阻碍又被成功解除，NT-KIBRA则做不到这一点。CT-KIBRA与TauKQ一起转染后，AMPAR募集恢复，白色箭头指向AMPAR同样，在tau蛋白病小鼠模型（tauKQhigh）中，研究人员也观察到，立体定位注射表达CT-KIBRA的慢病毒后，老年tauKQhigh小鼠的模式分离记忆缺陷以及空间学习和记忆能力均得到明显改善。不过，CT-KIBRA并不会阻止或减少有毒tau蛋白的积累。部分测试结果机制上，研究人员发现，CT-KIBRA主要是通过与PKMζ相互作用来维持LTP，后者会通过募集AMPAR恢复突触可塑性。研究机制图总之，该研究发现KIBRA可以在不改变tau病理的情况下，修复了tau蛋白病小鼠突触的可塑性，并改善了小鼠的记忆缺陷。本文作者表示，减少有毒tau蛋白固然重要，但修复突触功能、改善记忆缺陷，对于当下正困于tau蛋白病的患者而言，同样重要。参考文献：[1]Kauwe G, Pareja-Navarro KA, Tracy TE,et al. KIBRA repairs synaptic plasticity and promotes resilience to tauopathy-related memory loss. J Clin Invest. 2024 Feb 1;134(3):e169064.本文作者丨张金旭