中国科学院研究者们揭示了出生后神经发生以维持适当的前脑功能的关键机制

2023-07-26

·生物谷

神经干细胞/祖细胞(NSPC)是一种自我更新的多潜能细胞，在胎儿发育过程中形成大脑皮层，并持续存在于成年前脑中。神经发生中NSPC产生新神经元的过程是正常大脑发育和功能所必需的。

终生持续的神经发生发生在海马齿状回的颗粒下带(SGZ)，并被认为与认知过程和神经系统疾病有关。然而，关于NSPC在出生后神经发生过程中决定命运和功能的调控机制，仍有许多需要了解。

NSPC在出生后阶段的维持和分化受到复杂的分子网络的严格控制。更好地理解这些在出生后神经发生中的调控机制可能会为深入阐明大脑的可塑性提供更多的线索，为实现NSPC治疗神经系统疾病的潜力提供更多的线索。

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来源: 生物谷

图片来源: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41418-023-01189-y

近日，来自中国科学院的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“ASH2L regulates postnatal neurogenesis through Onecut2-mediated inhibition of TGF-β signaling pathway”的文章，该研究揭示了ASH_2通过抑制转化生长因子-β信号通路调控生后神经发生。

神经干细胞/祖细胞(NSPC)在神经发生的不同阶段都需要增殖和分化的能力。神经发生的调节障碍会导致许多神经疾病，如智力残疾、自闭症和精神分裂症。然而，这种调控在神经发生中的内在机制仍然知之甚少。

在本研究中，研究者报告了组蛋白甲基转移酶多聚体复合体的核心成分Ash21(缺失的、小的或同源异型盘样2)在出生后神经发生过程中对NSPC命运的决定是必不可少的。NSPC中Ash21基因的缺失会损害NSPC的增殖和分化能力，导致成年出生的海马神经元树突状突起的简化和认知能力的下降。

RNA测序数据显示，Ash21主要调控细胞命运指定和神经元结合。此外，研究者还鉴定了以二价组蛋白修饰为特征的ASH2 L下游的主要靶标ONECUT2，并证明了ONECUT2的结构性表达可以恢复成年Ash2基因缺陷小鼠NSPC的缺陷增殖和分化。

重要的是，研究者发现ONECKUT 2在NSPC中调节转化生长因子-β信号，并且用转化生长因子-β抑制剂治疗可以纠正缺乏Ash21的NSPC的表型。总而言之，本研究发现揭示了ASH2L-ONECUT2-转化生长因子-β信号轴，它介导了出生后神经发生以维持适当的前脑功能。

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抑制转化生长因子-β信号通路恢复Ash21基因缺陷小鼠成体神经发生缺陷

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综上所述，本研究揭示了Ash21是调节NSPC增殖和分化以及正常认知功能的关键调节因子。研究者表明，Ash21、OC2和转化生长因子-β形成了一个调控网络，控制着NSPC细胞命运的决定。这些发现代表着朝着揭开NSPC生物学基础的分子机制迈出的重要一步，并可能为干细胞治疗修复受损的大脑提供新的再生潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ya-Jie Xu et al. ASH2L regulates postnatal neurogenesis through Onecut2-mediated inhibition of TGF-β signaling pathway. Cell Death Differ. 2023 Jul 11. doi: 10.1038/s41418-023-01189-y.

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