ASCL2

GAITHERSBURG, Md., Jan. 02, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) --Altimmune, Inc. (Nasdaq: ALT), a clinical-stage biopharmaceutical company, today announced an abstract on pemvidutide in subjects with Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease1 will be presented at the NASH-TAG Conference, which will be held in Park City, UT on January 4-6, 2024. Pemvidutide is a novel, investigational, peptide-based GLP-1/glucagon dual receptor agonist in development for the treatment of obesity and MASH2. Details for the presentation are as follows: Title: Pemvidutide-Induced Liver Fat Reduction in Subjects with Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease Correlates with Improvements in Non-Invasive Markers of Inflammation and Fibrosis: Results of a 24-week Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (abstract #51) Authors: Stephen A. Harrison, Shaheen Tomah, John J. Suschak, Jonathan Kasper, M. Scot Roberts, M. Scott Harris, Sarah K. Browne Date: Saturday, January 6, 2024 A copy of the abstract will be accessible on the Events section of the Altimmune website. 1previously termed Non-Alcoholic Fatty Liver Disease 2 previously termed NASH About Altimmune Altimmune is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing treatments for obesity and liver diseases. The Company’s lead product candidate, pemvidutide, is a GLP-1/glucagon dual receptor agonist that is being developed for the treatment of obesity and MASH, formerly known as NASH. In addition, Altimmune is developing HepTcell™, an immunotherapeutic designed to achieve a functional cure for chronic hepatitis B. For more information, please visit . Follow @Altimmune, Inc. on LinkedIn Follow @AltimmuneInc on Twitter Investor Contact: Rich Eisenstadt Chief Financial Officer Phone: 240-654-1450 reisenstadt@altimmune.com Media Contact: Danielle Cantey Evoke Canale Phone: 619-826-4657 danielle.cantey@evokegroup.com

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 转移是癌症死亡的主要原因。然而，原发性肿瘤中有哪些类型的异质性癌细胞以及它们如何转移到靶器官在很大程度上仍未被发现。 近日，中山大学郑健、林东昕等在期刊《Gut》上发表题为“Single-cell transcriptomic analysis deciphers heterogenous cancer stem-like cells in colorectal cancer and their organ-specific metastasis”的研究论文， 研究破译了原发性结直肠癌组织、结直肠癌肝和卵巢转移组织中异质性癌细胞的亚型，以及单细胞分辨率下器官特异性结直肠癌转移的特征。 https://gut-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/early/2023/11/30/gutjnl-2023-330243 研究背景 01 结直肠癌（CRC）是世界上第三大最常见和致命的癌症。肿瘤转移占结直肠癌死亡的 90%，据报道 5 年生存率为 <20%。虽然结直肠癌最常见的转移部位是淋巴结、肝脏和肺，但一部分结直肠癌可以转移到骨骼和卵巢。结直肠癌的卵巢转移被认为是由恶性细胞通过腹水从浆膜表面扩散到腹膜腔直接定植的。在过去的五十年中，对各种类型癌症的研究表明，尽管肿瘤中存在许多异质性细胞，但只有某些类型的恶性细胞才能驱动复发和远处转移。 然而，迄今为止，似乎还没有关于哪种亚型异质性结直肠癌细胞更适合远处转移的系统研究。 单细胞RNA测序（scRNA-seq）可以解剖异质性肿瘤并破译细胞组成。最近的研究比较了原发性结直肠癌及其肝转移性结直肠癌（lCRC）微环境中的细胞组成，发现与原发性结直肠癌相比，某些免疫细胞亚型（如肿瘤相关巨噬细胞和周细胞）在lCRC中显著富集。另一项研究报告称，与原发性结直肠癌相比，lCRC 中未成熟浆细胞增加，但活化的 B 细胞减少。 尽管这些研究表明了不同免疫特征在结直肠癌和l结直肠癌微环境中的重要性，但仍未揭示哪种恶性细胞亚型是转移罪魁祸首。此外，据我们所知，卵巢转移性结直肠癌（oCRC）的肿瘤微环境和细胞组成从未被探索过。 研究进展 02 我们对 7 例远处转移的 CRC 患者的 29 份样本进行了 scRNA-seq，包括 8 例原发性 CRC、5 例 oCRC、2 例 lCRC、7 例邻近正常组织和 7 例外周血单核细胞 （PBMC）。我们还下载了来自 24 名患者的 41 个样本的公开 scRNA-seq 数据，包括 29 个 CRC 和 12 个邻近正常组织，以增加统计功效。在这 24 例患者中，有 3 例有远处转移，但无法获得详细的转移信息。因此，在最终分析中，我们有 31 例 CRC 患者，包括 10 例远处转移。所有结直肠癌均被诊断为微卫星稳定型（MSS）结直肠癌。 患者和组织样本的工作流程和详细信息如图1A所示。 CRC样本采集、scRNA-seq和空间转录组学分析的示意图，以及与公开数据集的联合分析 我们对表达EPCAM和KRT18的上皮细胞进行了亚分类，发现所有患者都存在14种细胞亚型（图2A）。这14种细胞亚型的标记基因如图2B所示。在14种细胞亚型中，我们鉴定了5种恶性细胞亚型，包括高表达ASCL2和PTPRO的干细胞样细胞、表达DNAJB1和RND3的DNAJB1恶性细胞、表达FDPS和SCD的FDPS恶性细胞、表达GPRC5A和SLC2A1的GPRC5A恶性细胞以及表达IL32和S100A11的IL32恶性细胞（图2B）。我们发现肠细胞在正常结直肠组织中富集，胆管细胞在lCRC和干细胞样细胞中富集，其他恶性细胞亚型在原发性和转移性CRC样本中富集（图2C）。来自原发性结直肠癌和转移性结直肠癌的干细胞样恶性细胞亚型的DNA拷贝数变异明显高于邻近正常组织的上皮细胞（图2D-E）。然后，我们应用CytoTRACE14预测了5种恶性细胞亚型的分化状态，结果显示干细胞样细胞在lCRC或oCRC中具有明显高于其他细胞类型的分化潜力。基于分区的图抽象分析表明，与其他上皮细胞亚型相比，干细胞样细胞与恶性细胞亚型的进化关系更密切（图2F）。RNA速度分析表明，流动方向是从干细胞样细胞到其他恶性细胞亚型（图2F）。此外，在所有上皮细胞亚型中，干细胞样细胞具有最高的干性特征评分（图2G）。 这些结果表明，干细胞样细胞可能是CRC转移的始作俑者。 干细胞样细胞是结直肠癌转移的始作俑者 研究结论 03 总之，通过使用整合scRNA-seq、空间转录组分析和功能测定，我们发现了一个以PTPRO和ASCL2为转移罪魁祸首的干细胞样细胞簇，其亚群显示出进一步不同的肝脏或卵巢器官趋性。 在原发性结直肠癌中，转移的结直肠癌细胞通过NOTCH信号通路与CAF和D内皮细胞相互作用，为其转移获取营养和能量。我们的研究结果揭示了器官特异性CRC转移的转移罪魁祸首。 此外，先前的研究报道了包括 LGR5 和 AXIN2 在内的 Wnt 靶基因是上皮组织中的功能性干细胞标志物，而 ASCL2 仅限于胃和肠道干细胞。Wang 等人表明，高水平的 ASCL2 表达对于维持胃 CSC 的自我更新特性和致癌性至关重要。因此，我们的发现也可能与其他胃肠道癌症有关，尤其是胃癌，这值得深入研究。 参考资料： https://gut-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/early/2023/11/30/gutjnl-2023-330243 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

12月04日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：癌症治疗，促癌菌，吻合口瘘，蛋白质组，癌症转移，消化系统肿瘤，EMT，肠内分泌细胞。 Nature Reviews：微生物组在癌症治疗中的重要作用（综述） Nature Reviews Immunology——[100.3] ① 肠道微生物及其产物可影响如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法等多种癌症治疗效果；② 肠道微生物及其产物可改善癌症治疗导致的粘膜炎、结肠炎、神经毒性等副作用；③ 肠道微生物相关分子模式（MAMP）可激活NOD2等模式识别受体，驱动炎症反应；④ 肠道微生物向肿瘤和淋巴结的转移可增强免疫细胞激活，并可改变免疫检查点分子的表达；⑤ 粪菌移植、饮食、益生菌、益生元、抗生素和噬菌体等可调节肠道菌群，从而改善癌症治疗效果。 【主编评语】 微生物群影响人类健康和包括癌症在内的多种疾病的发展，而肠道菌群的组成影响癌症治疗的疗效和毒性以及治疗耐药性。发表在Nature Reviews Immunology上的一项综述指出，微生物群是决定癌症治疗疗效和治疗所引发的急性和长期毒性的关键因素，并讨论了涉及的复杂机制以及这些机制之间的相互关系。此外，文章还评估了微生物群靶向干预的潜力，以优化对癌症治疗的反应和恢复。通过深入了解微生物群与癌症之间的关系，我们有望发展出更加有效和个性化的癌症治疗策略，以提高治疗效果并减少治疗引发的不良反应。（@EADGBE） 【原文信息】 Role of the microbiota in response to and recovery from cancer therapy 2023-11-06, doi: 10.1038/s41577-023-00951-0 Nature子刊：pks+大肠杆菌促大肠癌的新证据 Nature Communications——[16.6] ① 对结直肠癌（CRC）患者的正常结肠隐窝进行全基因组测序，与之前的多组学肿瘤数据集进行对比分析，同时对肿瘤附近和远处的正常隐窝进行分析；② 与健康人相比，癌症患者的正常隐窝具有较高的pks+（聚酮合酶）大肠杆菌突变和插入突变特征发生率，宏基因组学分析也证实这一现象；③ 这些特征与在相应的癌症样本中检测到的许多克隆驱动突变相一致，包括染色质修饰基因，这说明pks+大肠杆菌在早期肿瘤发生中具有驱动作用。 【主编评语】 Nature Communications近期发表的文章，探究了大肠癌患者中正常结肠隐窝中的突变特征，发现其与pks+大肠杆菌相关联，提示pks+大肠杆菌是人类肠道致癌的潜在驱动因素。（@章台柳） 【原文信息】 Contribution of pks+ E. coli mutations to colorectal carcinogenesis 2023-11-29, doi: 10.1038/s41467-023-43329-5 调肠菌或可减少大肠癌术后吻合口漏 Clinical Cancer Research——[11.5] ① 使用吻合口愈合不良小鼠模型，评估癌细胞局部植入和播散过程及吻合口瘘（AL）与CRC患者预后间关系；② 在膳食中补充菊粉和5-ASA，探究其对接受结肠手术小鼠局部吻合肿瘤及小鼠肝转移模型的影响；③ 相比非AL患者，AL患者总体生存率和肿瘤生存率较低，小鼠的吻合口愈合不良会导致更大的吻合口和腹膜肿瘤；④ AL患者微生物群激活肠道抗肿瘤PPAR-γ的能力较低，使用膳食菊粉和5-ASA调节肠菌可增强小鼠的肠道屏障并预防吻合口肿瘤和转移性扩散。 【主编评语】 吻合口瘘（AL）是结直肠癌手术的主要并发症，由肠内容物通过愈合不良的结肠伤口漏出组成，手术后结直肠癌复发是生存的主要决定因素。近日，蒙特利尔大学研究人员在Clinical Cancer Research发表最新研究，通过构建吻合口愈合不良小鼠模型，评估了癌细胞局部植入和播散过程及AL与CRC患者预后间的关系。结果发现通过膳食补充调节肠道菌群可防止吻合口瘘，减少结直肠癌术后局部植入和播散，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Modulating gut microbiota prevents anastomotic leak to reduce local implantation and dissemination of colorectal cancer cells after surgery 2023-11-27, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1601 口腔菌群或可预测口腔癌症患者治疗反应 Microbiome——[15.5] ① 口腔鳞状细胞癌（SCC）的治疗（包括放化疗，不包括仅手术治疗）与唾液微生物组的总体细菌丰富度和多样性的降低有关，群落结构发生显著变化，包括卟啉菌科和普雷沃菌科的丰度降低，以及乳杆菌科的增加；② 单独接受放化疗的患者中，在治疗前后，有几种细菌种群的丰度在有反应者和无反应者之间存在差异；③ 微生物组的变化与DMBT1（一种人类唾液中的抗微生物蛋白）的表达变化有关，治疗导致DMBT1增加，这与几种细菌丰度增加相关联。 【主编评语】 口腔鳞状细胞癌（SCC）常常伴有口腔微生物失调。Microbiome近期发表的文章，发现口腔微生物群的组成可以预测治疗反应，且唾液DMBT1可能在调节SCC患者的口腔微生物组中发挥作用。（@章台柳） 【原文信息】 Salivary microbiome changes distinguish response to chemoradiotherapy in patients with oral cancer 2023-11-30, doi: 10.1186/s40168-023-01677-w 复旦大学：从蛋白质组学视角认知胃肠道间质瘤 Gastroenterology——[29.4] ① 对193例胃肠道间质瘤（GIST）患者进行了定量蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析；② 蛋白质组学分析显示，不同位置或不同组织学级别的GIST其分子特征具有差异，蛋白质组学分型鉴定出四组具有不同临床和分子特征的肿瘤；③ MAPK7被鉴定并在功能上被证明与GIST中的肿瘤细胞增殖有关；④ SQSTM1表达增加会抑制患者对甲磺酸伊马替尼的反应；⑤ 功能实验显示，SRSF3促进肿瘤细胞增殖，并导致不良预后。 【主编评语】 胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道间充质肿瘤，具有较高的转移率和复发率。复旦大学的贺福初、沈坤堂、侯英勇和丁琛与团队在Gastroenterology发表文章，通过对GIST的蛋白质组学和磷酸蛋白质组学进行分析，进一步研究GIST发生的生物过程和治疗机会。（@章台柳） 【原文信息】 Proteomic characterization identifies clinically relevant subgroups of gastrointestinal stromal tumors 2023-11-22, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.284 国内团队：大肠癌细胞如何选择下一个“家”？ Gut——[24.5] ① 原发性结直肠癌（CRC）中高表达ASCL2和PTPRO的干细胞样细胞亚群，并导致CRC转移；② 高表达DLL4和MAFA的干细胞样细胞亚群（P1）和与胆管细胞具有相似表达模式的干细胞样细胞亚群分别与CRC的卵巢转移和肝脏转移相关；③ P1型细胞通过DLL4-NOTCH信号与成纤维细胞和内皮细胞的相互作用促进CRC转移到卵巢（oCRC）；④ oCRC微环境中，肌成纤维细胞为癌细胞提供谷氨酰胺并诱导恶性细胞的代谢重塑；⑤ TIGIT或是oCRC免疫治疗的新靶点。 【主编评语】 转移是癌症死亡的主要原因，然而原发肿瘤中的异质癌细胞类型以及它们如何转移到靶器官在很大程度上仍未被发现。近日，中山大学肿瘤医院郑健、林东昕、林俊忠团队在Gut上发表文章，对原发性结直肠癌（CRC）和肝脏转移或卵巢转移进行了单细胞RNA测序和空间转录组分析，并结合免疫荧光染色和功能实验来检查其机制，揭示了器官特异性 CRC 转移的机制。（@圆圈儿） 【原文信息】 Single-cell transcriptomic analysis deciphers heterogenous cancer stem-like cells in colorectal cancer and their organ-specific metastasis 2023-11-30, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330243 Lancet子刊：胃肠道息肉病的遗传易感性（综述） Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 胃肠道息肉病的特点是存在多个息肉，特别在结肠直肠，包括癌症易感性遗传综合征和非综合征的临床表现；② 息肉病综合征异质性与遗传因素、遗传方式、息肉负荷和组织学类型等有关；③ 这些特征决定了对患者的临床处置，包括癌症预防和早期发现的策略及肿瘤治疗；④ 尽管在确定息肉病的遗传原因方面取得了重大进展，但很大一部分病例仍无法从遗传学上解释；⑤ 虽然一些病例可能是生活方式和环境因素等所致，但很可能会发现额外的息肉病易感基因。 【主编评语】 近期发表于Lancet Gastroenterology & Hepatology的一篇综述介绍了胃肠道息肉病的已知综合征和相关基因、基因检测、临床管理，以及胃肠道息肉病领域的最新进展和挑战。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Genetic predisposition to gastrointestinal polyposis: syndromes, tumour features, genetic testing, and clinical management 2023-11-03, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00240-6 四川大学：靶向HSPA8或可改善BRAF V600E大肠癌治疗 Advanced Science——[15.1] ① BRAF V600E突变上调人结直肠癌（CRC）中热休克70kDa蛋白8（HSPA8）的表达，且与患者不良预后相关，靶向HSPA8能促进BRAF V600E抑制剂的功效；② HSPA8通过分子伴侣介导自噬（CMA）降解小窝蛋白CAV1，激活Wnt/β-catenin通路，促进BRAF V600E CRC细胞上皮-间质转化；③ CAV1通过KIFSN基序与HPSA8相互作用，并通过p38 MAPK介导的CAV1 S168磷酸化来增强其相互作用；④ HSPA8抑制剂与BRAF抑制剂联合使用在BRAF V600E CRC细胞中表现出协同作用。 【主编评语】 BRAF V600E突变是转移性结直肠癌（CRC）的重要预后标志物，导致标准化疗失败，其中Wnt/β-catenin信号传导广泛激活并参与BRAF V600E CRC的难治性，但潜在的分子机制尚不清楚。近日，四川大学黄灿华、蒋静文团队在Advanced Science上发表文章，发现HSPA8激活Wnt/β-Catenin信号传导，通过CMA介导的CAV1降解促进BRAF V600E结直肠癌进展，表明HSPA8/CAV1/β-catenin轴在难治性BRAF V600E CRC发展中的重要作用，并强调HSPA8作为临床实践中的预测生物标志物和治疗靶点。（@圆圈儿） 【原文信息】 HSPA8 Activates Wnt/β-Catenin Signaling to Facilitate BRAF V600E Colorectal Cancer Progression by CMA-Mediated CAV1 Degradation 2023-11-16, doi: 10.1002/advs.202306535 大肠癌中的肿瘤抑制-促进转变调节机制 Cancer Research——[11.2] ① KrasG12D突变通过抑制p21和p27表达，防止激活素A诱导的类器官细胞生长抑制；② Trp53R270H功能获得性(GOF)突变及野生型Trp53杂合性缺失(LOH)促进激活素A诱导的部分上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)，在类器官表面形成多个突起，且与肿瘤转移增加有关；③ 突起处的肿瘤细胞失去顶端-基底极性和腺体结构；④ Trp53 GOF/LOH类器官中Hmga2(诱导EMT转录辅助因子)表达显著上调；⑤ HMGA2缺失抑制Twist1表达，阻断激活素A诱导的部分EMT和肿瘤转移。 【主编评语】 TGF-β家族细胞因子的信号传导通过诱导细胞分化发挥肿瘤抑制作用，同时通过上皮细胞-间质细胞转化（EMT）促进恶性进展，研究肿瘤抑制向肿瘤促进转变调节机制可为癌症预防和治疗提供策略。近日，发表在Cancer Research上的这篇文章，利用携带多种驱动突变的小鼠肠道肿瘤来源类器官及各种组合来检测基因型和TGF-β家族细胞因子激活素A反应之间的关系，研究决定TGF-β信号转导结果的关键遗传改变。发现TP53 GOF/LOH是一种关键的遗传状态，为TGF-β家族诱导的部分EMT和结直肠癌的恶性进展做好准备，激活素信号传导可能是携带TP53 GOF突变结直肠癌的有效治疗靶点。（@圆圈儿） 【原文信息】 Gain-of-function p53 mutation acts as a genetic switch for TGF-β signaling-induced epithelial-to-mesenchymal transition in intestinal tumors 2023-10-18, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1490 Cell子刊：果蝇模型的启示——肠内分泌细胞或是肠癌的隐秘推动者 Cell Reports——[8.8] ① 构建PromoterSwitch基因遗传平台，用于在单个的成年果蝇肠道干细胞/祖细胞中产生大型转化克隆；② 驱动肿瘤生成的遗传改变（即常见的肿瘤基因组图谱）破坏转化组织中的细胞命运决定，并导致异常细胞命运的出现；③ 肠内分泌细胞（EE）是一种分化的激素分泌细胞谱系，如果发生转化，分泌的激素（如速激肽）通过多种基因型依赖性机制调节肠道干细胞增殖，从而支持肿瘤生长，或是潜在的治疗靶点。 【主编评语】 大多数上皮组织由干细胞维持，干细胞产生正常组织功能所需的不同细胞谱系。不同细胞类型之间的持续沟通确保了干细胞行为和细胞命运决定的精确调节。这些细胞与细胞的相互作用在肿瘤发生过程中经常被破坏，但人们对它们在不同遗传背景下共同支持肿瘤生长的机制知之甚少。近日，Cell Reports发表的一篇文章，发现癌症驱动基因的改变破坏了成年苍蝇肠道中细胞命运的决定，导致肿瘤样生长。同时转化的肠内分泌细胞通过多种基因型依赖机制发挥肿瘤促进作用。（@章台柳） 【原文信息】 Disruptions in cell fate decisions and transformed enteroendocrine cells drive intestinal tumorigenesis in Drosophila 2023-11-03, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113370 感谢本期日报的创作者：DM，章台柳，九卿臣，鹿刺刺，圆滑的铁勺，Jadon，orchid 点击阅读过去10天的日报： 12-03 | 认知功能/情绪障碍/渐冻症，多文聚焦饮食与脑健康 12-02 | 战肠癌：聚焦筛查和治疗方法新进展 12-01 | 11月，最值得看的30篇肠道健康文献！ 11-30 | 《自然·综述》年度回顾：肠神经系统研究的三大进展 11-29 | 菌群寻宝：2篇Nature子刊深挖菌群中的抗菌肽 11-28 | 2篇高分研究，挖掘调节免疫的潜在益生菌 11-27 | 20年大队列新证：吃阿司匹林能否降低癌症风险？ 11-26 | Nature子刊：中年开始健康饮食，对寿命的影响有多大？ 11-25 | 善事利器：10文一览菌群研究的新方法和新工具 11-24 | 张发明团队：17页综述讲透粪菌移植前沿进展