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维生素→糖代谢→抑制免疫逃逸
2024-02-17
·
佰傲谷BioValley
免疫疗法
细胞疗法
临床研究
T 细胞与NK细胞是抗
肿瘤
免疫的主要效应细胞。然而,越来越多的证据表明,
肿瘤
细胞除了形成抑制性的免疫微环境之外,还和免疫细胞竞争性使用营养物质,进一步抑制免疫细胞功能。维生素作为一种重要的营养素,调节代谢,是维持正常免疫功能的基础营养物,也是
肿瘤
细胞竞争的对象。
维生素D
、E、C之前有见多研究,最近一项
维生素B6(VB6)
的研究结果发表于Cancer Discovery。维生素调控免疫(Nutrients 2020)
维生素B6
增强NK细胞抗
肿瘤
活性
俄克拉荷马大学健康科学中心
数据证实,
维生素B6
可以增强NK细胞效应活性。该研究针对
胰腺导管癌(PDAC)
,他们发现了一种新的免疫抑制机制:
PDAC
细胞维持快节奏的VB6代谢,以促进自身增殖,竞争性地限制了微环境中可用于抗
肿瘤
免疫细胞的VB6的数量。NK 细胞中 VB6 的缺乏,限制了糖原的利用,而糖原是急性反应期间 NK 细胞效应功能所必需的。急性期刺激触发NK细胞的糖原分解,从而支持NK细胞效应功能。VB6 的耗竭通过限制 PYGB 的酶活性来削弱糖原降解,从而削弱 NK 细胞的细胞毒性。VB6 还是Trp-Kyn 通路中几个关键酶促反应的辅酶 。糖原是各种细胞的重要碳水化合物能量储存,可在紧急情况下作为“战斗或逃跑”反应的燃料来源 。糖原代谢在调节先天性和适应性免疫细胞的免疫反应方面已有报道。糖原分解可在脂多糖 (LPS) 诱导的免疫应答的早期阶段支持树突状细胞中的糖酵解代谢。在巨噬细胞和
CD8
+记忆T细胞中,糖原代谢通过产生葡萄糖-6-磷酸和随后的磷酸戊糖途径促进NADPH的产生,从而促进细胞存活和功能的维持。Nat Commun 2020糖原分解有助于NK细胞对
肿瘤
细胞的细胞毒性,而糖原衍生的葡萄糖是急性激活过程中NK细胞效应器功能的关键能量来源。
肿瘤
微环境中限制葡萄糖摄取,对NK细胞对靶细胞的细胞毒性有中等影响。这种代谢表型的鉴定为葡萄糖代谢如何调节NK细胞功能提供了新的见解。但它也提出了一个问题,即为什么NK细胞利用糖原来支持急性免疫反应的早期糖酵解重编程,而不是直接使用葡萄糖。也许在活化的NK细胞中,从糖原产生葡萄糖-6-磷酸比从葡萄糖产生更有效。另一种解释是,葡萄糖转运效率可能不足以支持急性激活期间NK细胞的能量需求。补充
维生素B6
治疗
肿瘤
的困难VB6对于NK细胞活性必需。但同样对于癌细胞增殖也是必需的,重要的是癌细胞竞争性利用VB6能力强于NK细胞。所以,直接补充VB6可能适得其反。选择性靶向研究者发现VB6主要通过促进1C循环来加速
PDAC
细胞的生长,因而加入靶向1C代谢网络的药物,可能能够解决癌细胞竞争性使用VB6的问题。有研究者使用
SHMT1/2
的抑制剂 SHIN1来实现这个设想,同时通过抑制SHMT破坏1C代谢,对NK细胞增殖和活化的影响最小。选择性靶向
肿瘤
细胞中的VB6代谢,同时提高TME中的VB6水平,可以增强NK细胞抗
肿瘤
免疫,同时阻断
PDAC
的进展。本周好文推荐如需转载请联系
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机构
University of Oklahoma Health Sciences Center
佰傲谷生物科技(杭州)有限公司
适应症
癌症
胰腺导管癌
胰腺导管腺癌
靶点
CD8
SHMT1
药物
维生素B6
维生素D3
标准版
¥
16800
元/账号/年
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