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揭秘
食管鳞癌
演变机制
2024-01-08
·
奇点网
*仅供医学专业人士阅读参考正常食管是如何发展成
食管癌
的?病变过程大致可分成3步。首先得从
慢性炎症(INF)
开始,历经癌前病变(包括低级别上皮内瘤变LGIN和
高级别上皮内瘤变
HGIN),最后进展为
侵袭性食管癌
。既往的一项高风险人群研究显示,约31%的LGIN病例和74%的HGIN病例最终会发展为
食管癌
。尽管我们知道
食管癌
病变的大致过程,但这一过程背后的机制又是什么呢?这些正常食管上皮细胞又是受到什么驱动,一步步变成
癌症
的呢?此前,
中国医学科学院肿瘤医院
林东昕、吴晨课题组曾在《癌细胞》上发表了一篇研究,揭示了癌前病变早期出现的
TP53
基因双等位缺失,或是
食管癌
前病变走向癌变的关键。这一结果无疑为
食管癌
演变机制的探索打开了新的突破口。近期,他们再次发文,利用空间和单细胞转录组学分析技术,对小鼠和人类不同病理阶段的
食管鳞癌
样本进行分析后发现,上皮细胞膜受体EFNB1和其配体
EPHB4
之间异常的相互作用会加速细胞周期和上皮-间充质转化(EMT),最终促进
食管鳞癌
进展。进一步,他们发现,
EFNB1
和
EPHB4
之间异常的相互作用是由于
TP53
突变/基因缺失引发ΔNP63过表达导致的。研究发表在《信号转导与靶向治疗》上。论文首页截图EMT是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程,它是上皮来源的
恶性肿瘤
细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。在
食管鳞癌
的发展过程中,上皮细胞会随疾病的严重程度而逐渐发生改变。因此,研究人员推测,EMT很可能推动了
食管鳞癌
的发生和发展。为了观察
食管鳞癌
的发生发展过程中上皮细胞的变化情况,研究人员对小鼠进行化学致癌物处理,并利用Visium空间转录组测序,对不同时间点获取的五种不同组织样本(正常组织NOR、INF、LGIN、HGIN以及ESCC)进行分析。鉴于小鼠
食管鳞癌
发生在上皮中,研究人员选取了来自粘膜和粘膜下的977个点位。聚类后,除了常见的四个转录组(基底上层、基底层、黏膜基层和黏膜下层)区域外,研究人员还发现了一个特殊的高表达
癌症
相关基因的转录组区域,并命名为EDR。EDR出现在INF阶段,会随着病变程度的增加而逐渐扩大。空间转录组分析此外,在疾病进展过程中,研究人员观察到,基底层上皮细胞中与
Notch1
相关的受体-配体相互作用逐渐减弱,而Ephrin/Eph酪氨酸激酶受体家族成员尤其是
EFNB1
-
EPHB4
相互作用在逐渐增强。结合免疫荧光染色,研究人员发现,
EFNB1
-
EPHB4
相互作用信号位于基底层上皮细胞膜上,且该信号会随着疾病进展逐渐加强。更重要的是,以上现象均可在人类
食管鳞癌
组织样本中复现。随后利用人类
食管鳞癌
单细胞转录组数据集,研究人员发现,与
EFNB1
-
EPHB4
相互作用相关的基因和上皮细胞增殖、迁移、细胞周期调节以及EMT进程有关。为了进一步验证
EFNB1
-
EPHB4
相互作用对上皮细胞的影响,研究人员在人类正常食管上皮细胞和人类ESCC细胞系中敲除了
EFNB1
或
EPHB4
,结果发现细胞增殖明显被抑制了,相反,当
EFNB1
或
EPHB4
过表达时,细胞增殖速度则变快了。敲除了
EFNB1
或
EPHB4
对细胞增殖的影响同样,研究人员还观察了
EFNB1
或
EPHB4
敲低和过表达对细胞周期和EMT的影响,结果发现,
EFNB1
或
EPHB4
敲低延迟了S期和G0/1细胞周期以及EMT进程,相反,
EFNB1
或
EPHB4
过表达则会加速S期和G0/1细胞周期以及EMT进程。已知,细胞周期和
MET
进程受
SRC
/
ERK
/
AKT
信号通路调控,利用重组人源
EFNB1
(处理后显著提高了
SRC
、
ERK
和
AKT
的磷酸化水平)和EPHB4受体抑制剂(处理后显著降低了
SRC
、
ERK
和
AKT
的磷酸化水平),研究人员证实,
EFNB1
-
EPHB4
相互作用可通过激活下
SRC
/
ERK
/
AKT
信号通路,来实现调控细胞周期和EMT进程。
EFNB1
-
EPHB4
相互作用对细胞周期和EMT进程的影响进一步的功能分析显示,
TP53
突变或等位基因的缺失导致的功能障碍才是一切的幕后推手,因为
TP53
突变或等位基因缺失会导致
TP63
/∆NP63出现扩增/过表达,进而导致
EFNB1
-
EPHB4
的相互作用增强,加速了细胞周期和EMT进程,最终促进食管鳞癌进展。研究机制图总之,研究利用空间转录组测序,首次揭示了
EFNB1
-
EPHB4
异常的相互作用在
食管鳞癌
发展和进展中的重要作用,这一发现也为开发
食管鳞癌
早诊早治措施提供了新的方向。参考文献:[1]Chen, L., Zhu, S., Liu, T. et al. Aberrant epithelial cell interaction promotes esophageal squamous-cell carcinoma development and progression. Sig Transduct Target Ther 8, 453 (2023). 本文作者丨张金旭
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机构
中国医学科学院肿瘤医院
适应症
食管鳞状细胞癌
食管癌
炎症
[+2]
靶点
p53
EphB4
EFNB1
[+6]
药物
-
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