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川大华西
再发文:克服
肿瘤
转移的靶向治疗新策略
2023-10-30
·
生物制品圈
临床结果
信使RNA
siRNA
导读:转移是
癌症
相关死亡的主要原因,
TGFβ
诱导的上皮-间充质转化(EMT)过程增加了癌细胞的转移潜能。然而,circRNAs在这一过程中的作用仍不清楚。近日,
四川大学华西医院
研究人员在国际权威期刊《Nature Communications》上发表了题为“A circular RNA activated by
TGFβ
promotes tumor metastasis through enhancing IGF2BP3-mediated PDPN mRNA stability”的研究论文,本研究中, 研究人员确定了
TGFβ
诱导的circRNA --circITGB6是
TGFβ
介导的EMT过程中不可或缺的因子。circITGB6在
转移性癌症
样本中表达显著上调,其高丰度与
结直肠癌(CRC)
患者预后不良密切相关。通过分析,研究人员发现circITGB6在体内和体外的各种模型中都能有效地促进EMT过程和
肿瘤
转移。从机制上讲,circITGB6通过直接与IGF2BP3相互作用,增强了EMT促进基因
PDPN
的mRNA的稳定性。值得注意的是,用PEI包覆的特异性siRNA干扰circITGB6可以有效抑制肝转移。本研究揭示了
TGFβ
调控的circRNA在
肿瘤
转移中的功能,并提示靶向circITGB6是一种很有前景的
癌症
治疗策略。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-42571-1#Sec13研究背景 01
肿瘤
转移是导致死亡的主要原因,约占
癌症
死亡的90%。在转移的早期阶段,一部分癌细胞经历上皮-间充质转化(EMT),通过这种转化,它们获得了间充质特征,从而具备了从原发部位扩散和向远处器官移动的能力。一旦癌细胞从原发部位逃逸,转移性癌细胞很难被根除,就会发展成无法治愈的疾病。因此,阐明
肿瘤
转移过程的机制和确定可行的治疗靶点是克服
肿瘤
转移的当务之急。转化生长因子β (TGFβ)信号通路作为
肿瘤
转移的关键介质,通过与其膜受体的特异性相互作用而被激活。激活的
TGFβ
通路通过诱导EMT过程,降低上皮标志物E-cadherin的表达,增加间质标志物N-cadherin和vimentin的表达,增强癌细胞的迁移能力。除了这些EMT标记物,一种糖基化的跨膜蛋白
podoplanin (PDPN)
也通过促进
肿瘤
转移在EMT过程中发挥重要的功能效应。此外,有研究报道
PDPN
的高表达与不同
癌症
患者的生存期缩短相关。尽管
PDPN
可以在
TGFβ
的刺激下被诱导,但
TGFβ
和
PDPN
之间的详细相互作用尚未被广泛阐明。越来越多的证据支持失调的环状RNA(circRNA)在
肿瘤
转移中发挥作用。虽然circrna与
肿瘤
转移的关系最近被证实,但circrna在
tgf β
介导的EMT过程中的详细意义仍不清楚。考虑到在临床评估中,
TGFβ
抑制剂作为抗转移药物的表现并不令人满意,因此对这一问题的研究至关重要。研究进展 02 越来越多的证据表明,Circrna通过不同的机制参与不同的生物学过程。研究人员使用TransCirc和riboCIRC数据库进行的生物信息学分析表明,由于缺乏假定的IRES元件,circITGB6编码多肽的潜力有限,或者由于circITGB6对任何miRNAs的潜在结合位点不超过两个,因此circITGB6可能作为蛋白质诱饵发挥作用。为了鉴定与circITGB6相互作用的蛋白,研究人员在细胞中引入了生物素化的正(S)或反义(AS) DNA寡聚体,然后通过RNA pull-down实验鉴定circITGB6结合的蛋白。在circITGB6的潜在相互作用蛋白中,以最高丰度(独特肽= 25,覆盖率= 48%)和最高评分(Score Sequest HT = 346.9)鉴定了一种RNA结合蛋白,胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3 (IGF2BP3)(图1b)。使用反义探针(图1c)或体外转录和环状的circITGB6(图1d)验证了circITGB6与
IGF2BP3
的关联。此外,使用抗
IGF2BP3
抗体的RNA免疫沉淀(RIP)实验进一步证实了
IGF2BP3
和circITGB6之间的相互作用(图1e),其中
CD44
mrna作为阳性对照。研究人员证实了内源性circITGB6和
IGF2BP3
在A549细胞中的细胞质共定位,而不受circITGB6敲低或
TGFβ
应激的影响。因此,本研究结果强烈支持circITGB6和
IGF2BP3
之间的相互作用不是细胞类型/组织特异性的。为了研究
IGF2BP3
是否参与circITGB6的促进转移作用,研究人员生成了两个独立的靶向
IGF2BP3
的shRNAs,并将其递送到circITGB6- OE稳定细胞中。结果表明,敲低IGF2BP3减弱了circITGB6对EMT标志物表达(图1g)和细胞迁移(图1h)的影响。综上所述,
IGF2BP3
可能作为circitgb6相关因子促进EMT进程和细胞迁移。图1:circITGB6与
IGF2BP3
相互作用促进
肿瘤
转移鉴于circITGB6在
肿瘤
转移中的关键作用及其与
癌症
进展的相关性,研究人员想知道circITGB6是否可能成为促进转移
肿瘤
的潜在治疗靶点。为此,研究人员制备了特异性靶向circITGB6连接位点的siRNA,并验证了其对circITGB6而非
ITGB6
转录本的选择性衰减作用(图2e)。研究结果表明,通过siRNA靶向circITGB6是一种有前景的
癌症
治疗策略。图2:靶向circITGB6可有效抑制
肿瘤
转移研究结论 03 在这项研究中,研究人员确定了一个来自
ITGB6
的高度保守的circRNA, circITGB6 (hsa_circ_0056856),被
TGFβ
稳健地诱导,并且在人类转移性
癌症
样本中显著上调。此外,circITGB6还能诱导EMT过程并促进多种
肿瘤
的体内转移。另外,circITGB6的促进转移作用很大程度上归因于其与IGF2BP3直接相互作用以稳定
PDPN
mRNA的能力,而
PDPN
mRNA编码一个诱导EMT和转移的关键效应蛋白。重要的是,体内递送PEI包覆的circITGB6 siRNA复合物显著抑制肝转移,并延长肝转移小鼠的生存期。本研究结果表明,circITGB6是一个关键的
TGFβ
效应因子和
癌症
治疗的潜在治疗靶点。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-42571-1#Sec13
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机构
四川川大华西药业股份有限公司
四川大学华西医院(四川省国际医院)
适应症
肿瘤
结直肠癌
糖尿病周围神经病变
靶点
TGF-β
PDPN
IGF2BP3
[+2]
药物
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