“合成致死”新靶点！石药集团小分子新药在美国获批临床

2024-04-28

临床申请临床1期申请上市临床2期

▎药明康德内容团队报道石药集团近日宣布，其开发的化药1类新药高选择性MAT2A抑制剂SYH2039已获得美国FDA批准，可以在美国开展临床试验，针对适应症为晚期恶性肿瘤。该产品已于今年3月在中国获批临床。甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）是当下备受关注的“合成致死”领域新靶点，与MTAP缺失肿瘤构成“合成致死”效应。据文献报道，MTAP是甲硫氨酸补救途径中的关键酶，MTAP的缺失被认为会导致MTA在癌细胞中积累。MTA的增加抑制了蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性，增加了肿瘤细胞对进一步PRMT5缺失的敏感性。MTAP缺失患者群体估计占所有实体瘤的15%，包括大约15%的非小细胞肺癌、28%的食道癌、26%的膀胱癌及10%的胃癌患者。在MTAP缺陷细胞代谢改变和高MTA环境的背景下，MAT2A调节的细胞内SAM水平降低抑制PRMT5活性，从而选择性诱导肿瘤细胞死亡。这些研究为MAT2A抑制剂在MTAP缺陷型癌症中的应用提供了理论依据。▲MTAP-MAT2A合成致死信号通路（图片来源：参考资料[2]）SYH2039正是一种高活性MAT2A抑制剂，可选择性杀伤MTAP缺失型肿瘤细胞，同时对正常细胞的影响较小。临床前研究显示，SYH2039可有效抑制非小细胞肺癌、胶质瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多种MTAP缺失型肿瘤细胞的生长，具有优异的体内外活性，同时也具有良好的PK特性和安全性。据石药集团新闻稿介绍，SYH2039既可单用，也可与PRMT5二代抑制剂等联用协同增效，构成“合成致死”搭档。此前，石药集团高选择性、新型PRMT5抑制剂SYH2045片已经在中国获批临床。参考资料：[1]石药集团1类新药在美国获批临床. Retrieved Apr 26, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/A6HzteVk1jrijC9zpDJXJA[2]Chunzheng Li. et al (2022). Overview of Methionine Adenosyltransferase 2A (MAT2A) as an Anticancer Target: Structure, Function, and Inhibitors. J. Med. Chem. doi:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.2c00395本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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