ODAC：外部对照如何助力单臂研究获批罕见肿瘤

2024-02-14

抗体药物偶联物临床2期加速审批临床结果

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0.32(0.15,0.70)关键词：外部对照；罕见病；儿童肿瘤；倾向性评分；敏感性分析；确证性证据；那么FDA审评过程中，如何考虑通过外部对照评估有效性？本次ODAC会议，FDA介绍了本例审评中考虑的四个步骤，下面就分别介绍其中的考量：1、外部对照的适用性2、充分和良好对照的研究3、建立确证性证据4、整体获益风险评估FDA审阅本次外部试验对照的四个步骤1外部对照的适用性什么时候可以考虑用外部对照作为有效性支持证据？FDA 提到，需要满足自然史研究充分、外部对照人群和治疗组相似、影响主要终点的合并治疗没有实质性区别、预期的治疗效应大等条件。01疾病背景：高危神经母细胞瘤（HR-NB）评估外部对照试验适用性，第一步看针对的疾病。神经母细胞瘤(Neuroblastoma，NB)，主要发生在儿童，绝大多数在5岁前诊断，占儿童恶性肿瘤的8%左右，占到15%左右儿童肿瘤死亡。儿童恶性肿瘤本身罕见，每年在美国神经母细胞瘤新发仅700-800例。其中约50%的患者，依据年龄、分期、MYCN基因状态和组织学类型，被分为复发的高危患者（high-risk）。约50%为难治或复发患者，一旦复发，5年生存率将小于10%。神经母细胞瘤患者的标准治疗分为三阶段，包括1、诱导治疗（化疗和手术切除）；2、巩固治疗（高剂量化疗、自体干细胞移植和放疗）；3、免疫治疗( 抗GD2抗体和顺式维甲酸治疗）高危神经母细胞瘤患者的三阶段标准治疗：包括诱导、巩固和免疫治疗总体来说，高危神经母细胞瘤发病罕见，标准治疗后一旦复发，患者预后极差，存在很高的未满足需求。02研究药物DFMO的作用机制药物的作用机制，也会影响外部对照试验的适用性。依氟鸟氨酸(DFMO)是一种口服的鸟氨酸脱羧酶（ODC）抑制剂，ODC是多胺合成的限速酶，编码基因在疾病明确不良预后因子MYCN的上游。DFMO通过抑制ODC降低多胺水平，可以起到抑制细胞生长的作用，并且得到非临床研究结果的支持。DFMO在神经母细胞肿瘤细胞发挥抑制细胞生长作用但与此同时，由于DFMO的作用机制是抑制神经母细胞瘤细胞的形成和生长，所以很难像一般的细胞毒药物来通过观察肿瘤缩小缓解，来评估药物抗肿瘤作用。因此，研究需要选择时间事件终点（如EFS) 来评估抗肿瘤作用。而至时间事件终点，在单臂研究中相比缓解率终点(如ORR)可能难以解释，因此需要对照研究来减少研究药物以外的因素带来的影响。03随机对照还是外部对照分组随机对照研究真的不可行吗？在场就有ODAC专家对此表示了疑问。事实上，从审评历史来看，2015年在II期结束会议(EOP2 meeting)上，FDA还声明需要随机对照研究评估DFMO的疗效。3b研究的审评历史但2018年3b研究的数据发表，FDA欣喜地看到在当时可评估的101例免疫治疗无复发患儿中，接受2年DFMO治疗的2年EFS率达到84%，OS率达到97%。FDA于是建议申办方提供ANBL0032研究的患者水平的数据，考虑利用外部对照试验。ANBL0032研究，是一项在前两阶段的诱导和巩固治疗之后，研究在顺式维甲酸的基础上加上抗GD2抗体Dinutuximab的III期、随机对照研究，主要终点是EFS。ANBL0032研究建立了将免疫治疗抗GD2抗体Dinutuximab作为标准治疗的一部分事实上，进行外部对照的105例患者中，87例(83%)就来自ANBL0032研究治疗后，而未接受DFMO或其他任何肿瘤治疗的患者，则将被依照条件选取作为对照组来比较生存数据。来自ANBL0032研究免疫治疗之后未接受其他治疗的患者，构成了研究的外部对照另一方面，3b研究的发表优异数据，也将使得在该人群中再采用随机对照研究的招募和保留难度加大，潜在偏倚的可能性增加，在这个罕见疾病的研究时间也将进一步拉长。综合考虑随机对照的可行性低，以及ANBL0032研究适合作为3b研究的外部对照，促使FDA接受了研究采用外部对照。用以外部对照试验的两项研究信息对比: 3b研究与ANBL00323b研究采用外部对照的适用性存在各自优势与缺陷在本例中采用外部对照分别存在优势与缺陷：优势包括：既往临床试验确立的自然史、经过FDA核查的外部对照试验临床数据、3b与对照研究先前治疗相同且没有后续抗肿瘤治疗，以及可比的终点定义（分别是2年EFS率和EFS)缺陷包括：在外部对照试验设计时两个研究结果已经发表、两者入组时期不同、外部对照所带来的疗效评估的不确定性，以及回顾性研究无法包括可能是潜在混杂因素的所有协变量。针对这些缺陷和不确定性，下面就来看看采取了哪些方法来评估这些影响。2充分和良好对照的研究FDA审评的第二步，是评估研究是否为充分和良好对照的（adequate and well-controlled，AWC)。分为两个部分，包括评估两组人群的可比性，以及外部对照的疗效大小和潜在偏倚。01外部对照人群的可比性两个研究在关键入选标准、肿瘤评估和研究终点上是类似的。为了进一步解决两个研究中人群的基线偏差，研究采用了倾向性评分的方法，从研究人群中加以筛选，以保持两组人群在11项关键临床特征上的均衡。倾向性评分 Propensity Score Matching：是一种统计学方法，用一个分值替代多个协变量，对混杂因素进行均衡处理，以减少数据偏差和混杂变量的影响。通过评分匹配，依据预先设定的规则，分别从3b研究中的105人中选择90例患者，以及ANBL0032研究的1440例患者中以1:3的比例选择270例患者，进行外部对照。倾向性评分匹配依据11项关键临床特征，1:3分别选择90和270例患者进行外部对照（针对外部对照因缺失数据被排除的336例患者，FDA对此也与无数据缺失的516例患者比较，未见有意义的差别）匹配患者在11项匹配的临床特征上保持均衡，尤其是对明确预后因素MYCN扩增状态匹配完全一致经过匹配之后，基线特征相较匹配前的人群更均衡与此同时，在这11项关键临床特征以外，不可避免还存在无法均衡匹配的其他临床特征，如人群地区、组织学、细胞遗传学和原发肿瘤位置等。尤其是患者人口特征上缺失种族信息和决定治疗的社会因素（如经济状况) ，可能影响患者的疗效数据，需要进一步分析影响。两组部分未匹配的临床特征外部对照试验人群的可比性方面的优势和缺陷外部对照人群的可比性存在各自的优势和缺陷：优势包括：在于两者的入选和肿瘤评估标准相似、通过11项临床特征进行了匹配、两者都没有额外的抗肿瘤治疗、生存信息开始日期都为结束免疫治疗的日期，3b研究的中心也是ANBL0032的研究中心。缺陷包括：治疗决定因素不明：对于结束ANBL0032研究后是进入随访还是进入3b研究接受DFMO治疗，患者决定因素不明（比如治疗意愿或对预后信息产生偏倚）未测量变量：没有测量的变量可能带来混杂因素两组研究非同期：两组人群收集生存信息的开始日期（index date）非同期（外部对照组患者结束免疫治疗，比3b研究中的最多早了7年）有限的影像收集：方案规定影像评估持续2年，且5年后收集影像有限（5年后收集率低于80%）地区差异：ANBL0032有14%在匹配对照组在美国外治疗，而3b研究仅1%。而针对这些缺陷，FDA还进行了额外的敏感性分析来研究这些因素的影响。02研究结果的效应和潜在偏倚影响针对本研究采用外部对照所带来的以上缺陷，FDA进行了3组敏感性分析，考察缺陷对疗效结果的影响。第一组敏感性分析，评估三个方面的研究设计和数据缺陷的影响。第一组敏感性分析，分别针对不同期、有限的影像收集时间以及地区差异1. 针对研究不同期，采用两种敏感性分析，分别只采用和DFMO组开始日期相同的对照组患者（EFS和OS的HR分为0.63和0.45），亦或是排除控制对照组中的早期事件，即DFMO组中不可能发生事件的非死亡时间（immortal time period）（EFS和OS的HR分为0.54和0.43），疗效结果保持稳健。2. 针对影像时间收集有限，采用两种敏感性分析，分别将分析局限与随访前5年（EFS和OS的HR分为0.51和0.34），亦或是使用通常更保守的独立中心审阅（BICR）对DFMO组的EFS进行评估（EFS和OS的HR分为0.49和0.30），结果同样保持稳健。3. 针对地区差异，采用敏感性分析，将分析局限于美国患者，EFS和OS的HR分为0.43和0.29，与主分析结果同样接近。FDA还采用保守方法同时考虑以上三个方面缺陷，EFS和OS分别为0.59和0.16不仅如此，FDA还采用最保守的方法，同时考虑以上不同的因素，进行保守方法的分析，EFS和OS的HR仍旧分别有0.59和0.16，还是不影响疗效获益的结论。第二组敏感性分析，针对的是未测量的混杂因素的影响。第二组敏感性分析，考虑未测量混杂因素的影响，包括患者经济状况、原发肿瘤位置和染色特异常状态FDA考量了未收集的患者经济状况、原发肿瘤位置对EFS的影响，以及染色体异常状态对OS的影响，分别采用保守的方法，假设预后不佳的因素在对照组的发生率更高，敏感性分析的结果，均仍旧支持DFMO带来生存获益的结论。第三组敏感性分析，针对的是使用的统计分析方法。第三组敏感性分析，采用不同的统计分析方法，倾向性评分加权可利用所有患者信息分析申办方的主分析采用的是倾向性评分匹配（Matching），会筛选两组人群使得混杂因素在两组均衡。而FDA的敏感性分析则采用倾向性评分加权（Weighting) ，可以分析所有患者信息而不剔除。采用不同的统计分析方法之后，研究结果依然支持DFMO的疗效结论。综合以上对疗效结果的敏感性分析，虽然混杂因素还可能对疗效大小有影响，但一致的敏感性分析结果表明不太可能完全是由于潜在来源的偏倚，导致了研究的阳性结果。研究的疗效结论基本稳健。3建立确证性证据FDA审评的前两步回答了外部对照的偏倚问题。第三步则要回答，是否有足够支持批准的确证性证据。通常来说，支持获批的有效性证据需要来自两个充分和良好对照的试验（AWC）。但FDA提到：一些情况下，一个充分和良好对照的试验加上确证性证据可以支持确立有效性。支持考虑的因素就包括：单个研究的说服力、确证性证据的稳健性、疾病严重性和未满足需求、进行额外研究的伦理和可行性。FDA考虑哪些可以作为潜在的确证性证据呢？1. 已有的在密切相关适应症中显示有效性的研究结果2. 提供机制支持的早期研究数据（如PD标志物、动物模型等）3. 相关的动物模型数据4. 额外的自然史来源的数据提供具有说服力的发现5. 其他同类型药物的有效性的科学知识支持6. 真实世界数据/证据7. 来自扩展使用的数据本例中整体的非临床和临床的确证性证据用以支持关键研究本例中的确证性证据来自额外的非临床和临床结果。01额外的非临床结果首先是额外的非临床结果。一般来说，非临床结果主要用以指导临床研究的设计与决策。但一些情况下，非临床结果也可以用以替代临床研究，作为确证性证据而支持批准。在本次审评中，一方面，申办方提供的体外试验，证实了DFMO通过抑制ODC，通过降低多胺，发挥抑制细胞生长的作用机制，并且与MYCN扩增与否无关。另一方面，来自独立文献检索，发现2项体内试验结果，在已经建立的神经母细胞瘤动物模型中显示DFMO可以预防或延缓大鼠体内的肿瘤形成，提供了药效学证据。通过体内和体外的非临床结果，支持DFMO的抑制肿瘤细胞生长的作用，为关键研究提供了支持。02额外的临床结果额外的三部分临床数据额外的临床结果来自三部分: 分别是早期剂量爬坡研究NMTRC002，与3b研究同期开展的在难治复发高危神经母细胞瘤中的队列研究Stratum 2，以及在MYC、ODC或LIN28/Let-7驱动肿瘤中的扩展使用。NMTRC002研究中，18例患者中有3例在接受1周期DFMO后肿瘤出现缓解。Stratum2队列中，相比难治复发人群中历史对照10%的2年EFS率，35例接受DFMO的患者2年EFS率达到46%。扩展使用：无论是否经过其他抗肿瘤治疗，均有患者在2年时保持肿瘤缓解。除此之外，DFMO在神经母细胞瘤以外的其他人群中证据有限。另外与关键研究3b研究设计不同的正在进行中的其他研究，部分也作为整体依据的一部分。总体来说，虽然额外的临床数据量有限、且设计与关键研究3b研究不同，但也在FDA审评中作为整体依据的一部分，支持了关键研究的疗效结果。4整体获益风险评估FDA审评的最后一部分，是整体的获益风险评估。01安全性安全性数据来自3b研究的101例患者，以及正在进行的14研究259例患者。360例患者中总体耐受性良好，剂量调整和停药的患者较少，没有导致死亡的不良事件。不良事件方面，主要为血液毒性、肝毒性和听力损失。特别关注的听力损失方面，由于患者经过前期包括化疗的三阶段治疗，81%的患者在基线就存在听力异常，13%新发或加重的听力损失的患者中，大于60%的部分可以通过剂量调整改善或解决。除此之外，DFMO作为抗锥虫病的上市药品，在非肿瘤领域已经有较多应用，临床也已经积累了对药物安全使用的经验。02整体优势与缺陷本次申请的优势与缺陷汇总最后综合来看本次申请的优势与缺陷汇总。在使用外部对照方面，优势是高质量的外部对照的数据，以及多项敏感性分析下一致的EFS和OS结果。缺陷则是缺少随机设计来解释对于EFS的影响，混杂因素对疗效的影响程度在外部对照的设计下存在不确定性。在提供确证性证据方面，优势是体内和体外的非临床结果支持DFMO的抑制肿瘤细胞的作用。缺陷则是非临床数据通常很少用来作为确证性证据的主要来源，没有肿瘤缓解数据，其他的临床支持数据在可解释性方面也存在缺陷。最终在场的ODAC专家，以14:6的投票结果支持申办方提供了充足证据，证明DFMO提高了高危神经母细胞瘤患者的EFS。2个月之后，FDA也批准了DFMO用于包括成人及儿童的高危神经母细胞瘤治疗。— 总结 — 今天结合ODAC会议，实例介绍了FDA在审评DFMO采用外部对照的四部分考量：1.外部对照的适用性：高危神经母细胞瘤发病罕见、复发患者预后不佳；DFMO抑制细胞生长而非细胞毒的作用机制，适合使用对照研究；外部ANBL0032研究治疗后随访观察的患者适合作为3b研究的外部对照。2.充分和良好对照的研究：外部对照人群选择上采用倾向性评分使得两组在11项关键临床特征上均衡；针对可比性的缺陷，FDA采用了三组敏感性分析，分别针对外部对照研究设计和数据缺陷、未测量的混杂因素以及使用的统计方法进行检验，证实有效性结论的稳健。3.建立确证性证据：体内和体外的额外非临床结果，支持DFMO抑制神经母细胞瘤细胞生长的作用；来自早期爬坡研究、同期难治复发人群的队列以及扩展使用的数据提供了额外临床结果的支持。4.整体获益风险评估：安全性方面，DFMO的总体耐受性良好；综合有效性和安全性的获益风险，支持了FDA对于DFMO利用外部对照的批准。相比上一场关于KRAS的ODAC的磨刀霍霍，这场ODAC更像是一场“你有情、我有意”的配合演出。高度的未满足需求、外部对照人群的可比性、以及稳健的有效性结论，是获得FDA对外部对照首肯的基础。FDA提到面对高度的未满足需求，也需要审评的灵活性（regulatory flexibility）。因此即便是外部对照仍存在部分缺陷，也认可其作为有效性依据。额外的非临床结果和有限的临床结果也作为确证性依据支持常规批准。但与此同时，也需要看到这个例子存在特殊性，除了儿童肿瘤的罕见性，关键研究3b研究本身入组也有大部分来自外部对照ANBL0032治疗之后，尤其适合把外部研究中随访观察的患者作为外部对照。临床需求动态多变，结合变化的环境以及自身不同的数据，没有一条临床开发的道路是相同的。而发现未满足需求，灵活运用包括外部对照在内的十八般武艺，产生高质量的证据，也是临床开发者的共同使命。参考文献：1. Mody R, Naranjo A, et al: Lancet Oncol 18(7):946–957, 20172. Draft Guidance for Industry:Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products. 2023.Feb3. Draft Guidance for Industry:Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness With One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence. 2023.Sep4.Sholler GLS, et al. Sci Rep. 2018;8(1):14445更多优质内容，欢迎关注↓↓↓