Mil Med Res | 上海交通大学陶海荣等团队合作发现甘露糖通过谷氨酰胺代谢缓解椎间盘退行性变

2024-05-13

临床研究

引言椎间盘退变(IVDD)是一种以异质性为特征的多方面疾病，其中髓核(NP)细胞外基质中分解代谢和合成代谢的平衡起着核心作用。目前，可用的治疗主要集中在缓解与IVDD相关的症状，而没有提供针对其潜在病理生理过程的有效治疗。D-甘露糖(简称甘露糖)在多种疾病中具有抗分解代谢特性。然而，它在IVDD中的治疗潜力还有待探索。2024年5月6日，上海交通大学陶海荣及上海大学Wang Jian共同通讯在Military Medical Research（IF 21）发表题为“D-mannose alleviates intervertebral disc degeneration through glutamine metabolism”的研究论文，在体内和体外实验中，该研究发现甘露糖通过抑制分解代谢来缓解IVDD。从机制的角度来看，甘露糖通过直接靶向转录因子max-like蛋白x- interaction protein (MondoA)发挥其抗分解代谢作用，导致TXNIP上调。这种上调反过来又抑制谷氨酰胺代谢，最终通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径实现其抗分解代谢作用。更重要的是，体内实验进一步证明，与椎间盘内注射相比，安全浓度的口服甘露糖可以达到有效的治疗效果。综上所述，本研究通过综合多组学分析，包括体内和体外实验，证明甘露糖主要通过TXNIP-谷氨酰胺轴发挥其抗IVDD分解代谢作用。这些发现为支持甘露糖在临床应用中缓解IVDD的潜力提供了强有力的证据。与现有的临床侵入性或镇痛性IVDD治疗方法相比，口服甘露糖具有更有利于临床IVDD治疗的特点。椎间盘退变(IVDD)是一种影响全球超过5亿人的普遍疾病，其复发率和致残率很高，对公共卫生和全球经济造成了沉重负担。目前，在临床环境中，保守的IVDD治疗策略主要集中在使用旨在减轻疼痛和支持神经健康的药物。IVDD的晚期和恶化病例可能需要手术干预，但这种方法有潜在的严重并发症，包括复发、感染、神经损伤等。必须认识到，这些治疗方法在临床实践中有相当大的局限性，不能直接解决IVDD的潜在病理生理过程。IVDD的特点是合成代谢和分解代谢之间的不平衡，包括细胞外基质的降解和髓核(NP)细胞的存活受损。其中，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是IVDD细胞外基质降解的主要影响因子。因此，抗MMPs药物有可能直接靶向IVDD的病理生理过程，为治疗IVDD提供切实有效的治疗途径。此外，延缓椎间盘退变的口服药物的进步也将提高患者的依从性，使其成为治疗IVDD的更方便的选择。因此，迫切需要一种生物安全的药物，能够靶向椎间盘病变区域，逆转IVDD的进程。D-甘露糖(简称甘露糖)是葡萄糖的天然C-2表聚体。长期以来，人们认为甘露糖的主要功能是使特定蛋白质糖基化，患有先天性Ib型糖基化疾病的个体被给予甘露糖补充剂以支持其生存。在最近的研究中，甘露糖已成为一种有效的炎症抑制剂，特别是在骨相关疾病的背景下。此外，它还可以通过抑制MMPs来缓解骨关节炎。IVDD和骨关节炎都与相似的细胞外基质病理过程相关，两者的特征都是细胞外基质代谢失衡，表现为过度分解代谢激活和合成代谢抑制。然而，尚不清楚甘露糖是否在IVDD中起作用并具有治疗潜力。甘露糖缓解IVDD的示意图（Credit: Military Medical Research）硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)可以通过高糖异构体刺激诱导，最初在白血病细胞系HL-60中被证明是由1,25-二羟基维生素D3诱导的。Txnip是一个参与多种细胞过程的多功能基因，如细胞周期、细胞死亡和代谢。TXNIP基因突变导致TXNIP水平降低的患者表现出以乳酸酸中毒和低血清丙氨酸水平为主要特征的症状。然而，TXNIP在IVDD中的作用尚未得到充分的研究。此外，甘露糖是否通过TXNIP介导的代谢影响IVDD还没有系统的研究。该研究的主要目的是利用原代大鼠NP细胞研究甘露糖对IVDD的潜在治疗作用。此外，该研究的目的是阐明通过甘露糖发挥其作用的潜在机制。此外，该研究试图在大鼠模型中评估口服和椎间盘内注射甘露糖减轻IVDD的功效。最终，通过体内和体外实验相结合，该研究旨在彻底验证甘露糖治疗IVDD的疗效，并从病理生理学的角度为治疗IVDD提供一种方便的口服治疗方案。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s40779-024-00529-4责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述