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Adv Sci | 空军军医大学陈俊/武俊杰发现
糖尿病
前期
神经病理性疼痛
新型治疗靶点
2024-04-21
·
生物探索
引言即使没有
高血糖症
,
糖尿病
前期也可能发生
神经性疼痛
。
糖尿病前期神经性疼痛(PDNP)
的存在给
糖尿病
前期患者的治疗带来了难题。然而,仍不清楚这一疼痛背后的作用机制。2024年4月16日,空军军医大学陈俊及武俊杰共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Sortilin-Mediated Inhibition of TREK1/2 Channels in Primary Sensory Neurons Promotes Prediabetic Neuropathic Pain”的研究论文,该研究旨在探讨PDNP的发生机制并确定潜在的治疗靶点。由高能量饮食诱导的
糖尿病
前期动物模型表现出
异常性机械疼痛
和
热痛觉过敏
。此外,这些大鼠的背根神经节(DRG)神经元中出现过度兴奋和钾电流减少。
TREK1
和
TREK2
通道属于双孔结构域K+通道(K2P)家族,在控制细胞兴奋中起重要作用,但在
DRG
神经元中出现下调。研究发现,这一改变由
Sortilin
调控,
Sortilin
是一种调节
TREK1
表达的分子伴侣。
Sortilin
的过表达对
TREK1
和
TREK2
的表达产生负面影响,导致大鼠DRG神经元兴奋性增加和外周疼痛敏感性增强,通过遗传或药理学方法下调
Sortilin
或激活
TREK1
/
TREK2
通道可以缓解PDNP。因此,靶向
Sortilin
介导的TREK1/2通路为改善PDNP提供了一种潜在治疗方法。葡萄糖耐受异常(IGT)或胰岛素抵抗受损但不符合
II型糖尿病
诊断标准的个体通常被认为是
糖尿病
前期。据报道,在
葡萄糖代谢障碍
的初始阶段会出现神经病变。与
糖尿病
神经性并发症仅在长期高血糖后发生的观点相反,糖尿病前期神经病变(PDN)出现在高血糖发作之前。此外,部分研究强调了
糖尿病
前期慢性轴突多发性神经病变的发生,这是
神经性疼痛
的主要原因,也是
糖尿病足溃疡
的起始因素。因此,许多
糖尿病
前期患者可能会出现
周围神经病变
或
神经性疼痛
,其特征是周围神经的远端到近端变性,导致
疼痛
、虚弱和最终的感觉丧失。大约50-60%的
糖尿病
前期患者患有
持续性糖尿病
前期
神经性疼痛(PDNP)
,由于缺乏对PDNP发生机制的了解,仍缺乏有效的治疗方法。高能量饮食(HED)诱导的
糖尿病
前期动物模型具有可重复性和临床相关性,被广泛用于探索
糖尿病
前期和PDNP的发病机制。
HED
喂养后,大鼠逐渐出现IGT和胰岛素浓度升高,还出现明显的
疼痛性神经病变
和神经传导缺陷。然而,过去几十年中,缺乏神经电生理学和组织学数据来证明
糖尿病
前期存在PDNP。近年来,相关学者对
糖尿病
前期周围神经的形态特征进行了研究。结果表明,髓鞘是松散的,无序的,部分破裂成囊泡样膜碎片。此外,超微结构病理研究表明无髓鞘神经纤维中存在轴突病变。几项调查
糖尿病
前期神经功能的研究报道轴突中Ca2+水平显著降低、神经传导延缓且周围神经系统(PNS)中神经元线粒体功能受损。
糖尿病
前期相关神经病变的发展也可能受到复杂致病因素的影响。目前,仍不清楚PDNP背后的分子机制。DRG神经元中
TREK1
表达谱的特征表明,
糖尿病
前期大鼠NF200、IB4和CGRP阳性神经元中
TREK1
的表达降低(Credit: Advanced Science )电压依赖性Na+和K+通道的顺序激活可影响神经兴奋性和膜活性特性,也是参与去极化和复极化的两种重要离子通道。双孔域K+通道(K2P)是K+通道的重要分支,是钾电流的主要关联分子,在控制细胞兴奋性方面发挥重要作用。哺乳动物中,
K2P
家族由15个不同成员组成,根据序列相似性分为6个亚家族。其中,TWIK相关的K1通道(TREK)亚家族在神经系统中广泛表达,尤其是在PNS中,包括三个成员:
TREK-1
、
TREK-2
和TWIK相关花生四烯酸激活的
K1
通道(TRAAK)。这些亚家族成员表现出超过78%的序列同源性,且部分激活机制相同,能够被膜拉伸和肿胀、细胞酸化(pHi)、温度升高、多不饱和脂肪酸(如花生四烯酸、溶血磷脂和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸)以及挥发性麻醉剂(如氟烷和
异氟烷
)激活。因此,这些通道在麻醉、神经保护、
抑郁
和
疼痛
等多种生理和病理过程中发挥作用。就细胞电生理特性而言,三个
K2P
通道对DRG神经元中的背景K+电流具有显著影响,其主要发生器是
TREK2
通道(69%),其次是
TREK-1
通道(12%)和
TRAAK
通道(3%)。近期证据表明,各种
TREK
通道在慢性疼痛的处理过程中起着至关重要的作用。利用转基因技术,相关学者发现缺乏
TREK1
或
TREK2
通道的小鼠对热和机械刺激都表现出超敏反应。
疼痛
动物模型研究表明,
TREK1
和
TREK2
通道在调节各种情况下的伤害感受性超敏反应中起着至关重要的作用,如
偏头痛
、脊神经结扎(SNL)诱导的
神经性疼痛
、福尔马林诱导的
炎性疼痛
、
前列腺炎疼痛
和奥沙利铂诱导的
疼痛
。因此,
TREK1
和
TREK2
通道可以作为镇痛的分子靶点。然而,尚不清楚
TREK1
和
TREK2
通道在
糖尿病
前期引起的
神经病理性疼痛
中的作用机制。此外,细胞内分选和支架蛋白可以调节
TREK
通道的表达,如
Sortilin
、
微管相关蛋白2
和外壳蛋白复合物1是
TREK1
表达的潜在调节因子。
Sortilin
是一种分选蛋白,在中枢神经系统(CNS)和其他细胞类型(如脂肪细胞、肝细胞和巨噬细胞)中大量表达,在蛋白质运输和葡萄糖及脂质代谢调节中起关键作用。据报道,神经系统中
Sortilin
可调节皮质神经元膜上
TREK1
的表达,并作为分子抗抑郁药的靶点。然而,尚不完全清楚Sortilin调节
糖尿病
前期DRG神经元中
TREK1
和
TREK2
表达的机制。总之,调控感觉神经元中TREK1/2通道的表达可能会影响神经元兴奋性和伤害感受,,其可视为治疗
疼痛
的潜在治疗靶点。该研究确定了
TREK1
和
TREK2
在PDNP中的作用,并研究了
Sortilin
在这些通道中的调节作用。结果表明,
Sortilin
过表达导致
TREK1
和
TREK2
表达降低,有助于调控
糖尿病
前期大鼠的神经过度兴奋性和伤害感受性超敏反应。原文链接https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310295责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
-
适应症
糖尿病
神经痛
高血糖
[+12]
靶点
TREK1
TREK2
MCF2L2
[+5]
药物
异氟烷
标准版
¥
16800
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