一款安全有效的帕金森病疫苗，\x0d\x0a希望能够顺利进入临床！

2024-03-12

疫苗临床结果

*仅供医学专业人士阅读参考α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集为有毒低聚体和不溶性淀粉样原纤维会导致帕金森病（PD）、路易体痴呆和多系统萎缩等年龄相关神经退行性疾病。α-Syn的病理聚集具有类似朊病毒的特性，可以从病变神经元扩散到周围未受影响的神经元。由于α-Syn属于一种自身抗原，免疫系统对病理性α-Syn聚集体没有足够的保护性免疫反应。在固体核磁共振技术和冷冻电镜的帮助下，此前的研究已经解析了患者大脑中分离出的和合成的α-Syn原纤维结构，这为开发基于α-Syn原纤维的疫苗提供了可能。在最近的Brain杂志上，加拿大阿尔伯塔大学和德国杜塞尔多夫大学发表了最新研究成果[1]，他们通过将α-Syn原纤维上的构象表位移植到载体分子HET-s（218-289）上设计了一种四价疫苗。在PD小鼠中，接种疫苗可以诱导产生能够识别α-Syn原纤维并预防PD样症状的抗体，改善了小鼠的运动功能，延长了生存期。 HET-s（218-289）是丝状真菌Podospora anserina中发现的朊病毒结构域，基于解析出的合成α-Syn原纤维的两种结构，研究人员选定了氨基酸残基引入，获得了4种候选疫苗α-SC3、α-SC6、α-SC8和α-SC9。α-SC3、α-SC6、α-SC8和α-SC9的结构这些疫苗的单体α-Syn无法聚集，保证了疫苗的安全性，不会诱导PD。在冷冻电镜下，候选疫苗移植的构象表位与从存在Syn病理患者中分离出来的原纤维的结构高度相似。根据人类和动物研究的结果，PD患者可以被分为两种亚型：brain-first和body-first，前者的α-Syn病理相关前驱PD首先出现在中枢神经系统（CNS）中，后者首先出现在肠神经系统（ENS）中，二者的病理扩散途径分别为CNS→外周神经系统和ENS→CNS，晚期疾病表现相似。研究人员构建了携带遗传性A53T突变的TgM83＋/-小鼠模型，这些小鼠能够表达人α-Syn，不过在至多650天内不会自然出现神经病理或相关疾病。他们分别给两组小鼠经大脑或腹腔/肠壁注射患者来源的和合成的α-Syn原纤维，诱导PD样神经病理学和疾病表现，两组小鼠分别代表brain-first和body-first亚型。接下来，研究人员给小鼠通过腹腔接种了包含α-SC3、α-SC6、α-SC8和α-SC9的四价疫苗，每两周一次，共接种4次。 brain-first组有良好免疫反应的小鼠中位生存期由154天延长到166天，延长了8%，body-first组中，腹腔注射亚组由223天延长到271天，延长了22%，肠壁亚组由231天延长到280天，延长了21%。小鼠大脑的病理性α-Syn沉积、小胶质细胞和星形胶质细胞增生也有相应差异。接种疫苗还减少了小鼠受α-Syn原纤维影响的体重减轻和运动功能下降。小鼠的疫苗接种时间线和生存率对比对疫苗反应良好的小鼠的血浆检测显示，在初次接种和三次加强针后，抗体滴度呈渐进性增加，在完全免疫小鼠中达到10-70倍的增加。疫苗接种也增加了对α-Syn原纤维的免疫识别，完全免疫小鼠产生的抗体可以识别其他患病小鼠CNS中的病理性α-Syn沉积，以及较小程度上的健康对照小鼠CNS中的单体α-Syn。在来自3例路易体痴呆患者、3例多系统萎缩患者、3例PD患者和5例健康对照的脑匀浆中，完全免疫小鼠产生的抗体也成功识别出了病理性α-Syn。α-SC3（蓝）、α-SC6（绿）、α-SC8（粉）和α-SC9（黄）对不同疾病来源的病理性α-Syn的识别单独来看，4种候选疫苗在识别不同疾病来源的α-Syn原纤维时表现出不同的效力，例如，与α-SC6和α-SC9相比，α-SC3和α-SC8识别PD来源的α-Syn原纤维的能力明显强于多系统萎缩和路易体痴呆。综上，这项研究提出了一个高可行性的针对α-Syn病理相关神经退行性疾病的疫苗，主要为帕金森病，在自身不会诱导疾病的前提下，可有效产生具有识别病理性α-Syn的抗体。研究人员认为，构象表位工程适用于开发针对广泛致病蛋白结构和淀粉样蛋白的疫苗，并且，针对原纤维的疫苗在室温下长时间结构稳定，有利于储存、运输和分布。参考文献：[1] Pesch V, Flores-Fernandez J M, Reithofer S, et al. Vaccination with structurally adapted fungal protein fibrils induces immunity to Parkinson’s disease[J]. Brain, 2024: awae061.本文作者丨应雨妍