范磊发现靶向cGAS-STING通路抑制外周T细胞淋巴瘤进展并增强化疗疗效

2023-12-29

免疫疗法细胞疗法

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组高度异质的成熟T细胞恶性肿瘤。目前一线治疗效果较差，迫切需要新的药物来改善患者的预后。干扰素基因环GMP-AMP合成酶刺激因子（cGAS-STING）通路与肿瘤促进之间存在密切关联，揭示了潜在的治疗靶点。2023年12月25日，南京医科大学金晖、李建勇、范磊和南通大学施文瑜共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the cGAS-STING Pathway Inhibits Peripheral T-cell Lymphoma Progression and Enhances the Chemotherapeutic Efficacy”的研究论文，该研究探讨了cGAS-STING 通路的作用及其在PTCL进展中的潜在机制。单细胞RNA测序显示，cGAS-STING通路高表达，与PTCL增殖密切相关。cGAS的抑制阻断肿瘤生长，促进DNA损伤修复。Cdc2样激酶1（CLK1）对cGAS抑制剂治疗后残余肿瘤细胞的存活至关重要，而CLK1抑制增强了对 cGAS 抑制剂的敏感性。单细胞动态转录组学分析表明，减少增殖相关的新生RNA是其潜在机制。一线治疗中，化疗引发的DNA损伤激活cGAS-STING通路，cGAS抑制剂可以与化疗药物协同杀伤肿瘤。cGAS-STING通路在PTCL中具有致癌性，而靶向cGAS可抑制肿瘤生长，CLK1可能是cGAS抑制剂的敏感性指标。上述发现为优化PTCL治疗策略提供了理论基础，尤其是在复发/难治性疾病患者中。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T淋巴细胞的高度异质性淋巴恶性肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤的10-15%。PTCL包括近30种不同的亚型，包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和未另行指定的PTCL （PTCL-NOS），这两种最常见的亚型占PTCL病例的50%以上。PTCL的临床表现通常以炎症表型为主，包括皮疹、过敏、发热和自身免疫性溶血性贫血；炎症标记物水平较高意味着预后较差。由于其诊断困难且具有复杂的临床病理特征，尚不确定PTCL高侵袭性和快速进展的分子机制。此外，传统化疗仍然是PTCL的一线治疗方法，但复发率和恶化率极高。因此，需要新的药物和治疗策略来改善PTCL患者预后，尤其是那些患有复发性/难治性（RR）疾病的患者。文章模式图（摘自Advanced Science ）环状GMP-AMP干扰素基因合成酶刺激因子（cGAS-STING）信号通路是一种与炎症和自身免疫相关的胞质双链DNA（dsDNA）感应通路。cGAS-STING触发先天免疫反应和干扰素信号传导，诱导炎性细胞因子和干扰素产生，以抵御微生物病原体的入侵。cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用，因此是免疫治疗的潜在药理学靶点。虽然几种STING激动剂 STING激动剂已进入临床试验阶段，但治疗效果不佳。越来越多的证据表明，cGAS-STING通路可促进肿瘤转移并诱导免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。尽管cGAS-STING通路在肿瘤中具有双重功能，但尚不清楚其在PTCL中的作用。该研究旨在探索cGAS抑制剂的潜在分子机制、有效性、敏感性指标和前瞻性联合治疗方案，首次证明了cGAS-STING通路激活在PTCL进展中起致癌作用。参考文献:Lu X, Wang S, Hua X, Chen X, et al. Targeting the cGAS-STING Pathway Inhibits Peripheral T-cell Lymphoma Progression and Enhances the Chemotherapeutic Efficacy. Adv Sci (Weinh). 2023 Dec 25:e2306092. doi: 10.1002/advs.202306092. Epub ahead of print. PMID: 38145335.责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~

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