20亿美元，瑞博小核酸药物获跨国药企青睐

2024-01-04

siRNA寡核苷酸信使RNA核酸药物引进/卖出

1月3日，跨国药企勃林格殷格翰宣布，与苏州瑞博及其瑞典子公司Ribocure达成合作协议，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。这一合作将把瑞博在siRNA药物领域早期研究和临床开发的领先经验与勃林格殷格翰致力于改善心血管、肾脏和代谢疾病（CRM）患者生活质量的承诺紧密结合在一起。根据协议，瑞博除了将收到一笔预付款外，在此次多靶点合作项目中，瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。脂肪性肝炎和siRNA疗法据估计全球有超过4.4亿人患有NASH，这是一种由肝脏脂肪蓄积引发的炎症性肝病。随着时间的推移，NASH会导致肝纤维化和组织瘢痕化，很多患者还会进一步出现肝硬化及相关严重并发症，包括肝衰竭或肝癌。目前尚无获批用于治疗NASH的药物，NASH患者迫切需要有效治疗的新选择，防止NASH进展并维持和恢复肝功能。小核酸是指包括小干扰核酸（siRNA）、反义核酸（ASO）、微小RNA（miRNA）和核酸适配体（Aptamer）的寡核苷酸分子。小核酸药物由核苷酸组成，是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别。主要的小核酸药物是siRNA药物和反义核酸药物，二者主要作用于细胞质的mRNA，通过碱基互补识别和抑制靶mRNA，实现对蛋白表达的调控，达到治疗疾病的目的。瑞博的小核酸药物产品主要是siRNA药物、ASO药物和核酸适配体药物。siRNA是一类双链的短RNA分子，能够结合AGO蛋白组装成RNA诱导沉默复合体（RISC），其一条链被降解，另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的信使核酸（mRNA）、阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相关疾病的目的。siRNA抑制蛋白表达的机制称为核酸干扰（RNA interference），其发现被授予2006年诺贝尔生理和医学奖。相关工作被《科学》杂志评为2001年全球十大科学进展和2002年全球十大科学进展之首。瑞博的技术和产品瑞博生物致力于小核酸制药关键技术的持续创新。目前公司肝靶向递送技术和二代修饰技术已经完全成熟，支撑了4个品种进入临床阶段。小核酸药物修饰技术是提高小核酸药物的高效性、长效性、安全性等方面非常重要的核心技术。未经完善修饰的小核酸极易降解，或活性大打折扣、或伴有不同程度的脱靶效应和/或免疫原性。RSC2.0小核酸化学修饰技术是瑞博基于对siRNA降解机制、序列活性、与脱靶规律的系统研究，形成的核酸修饰平台技术。目前该技术目前已经获得美国、加拿大、澳大利亚等重要法域专利局的授权，瑞博生物是在全球范围内少数获得修饰技术平台化专利授权的公司之一。基于GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）配体的小核酸肝脏递送技术是目前全球小核酸制药最主要的支撑平台。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的特异性配体，ASGPR对GalNAc基团具有较高的亲和力和迅速内化能力。GalNAc与siRNA的缀合分子与肝细胞表面的ASGPR特异结合后进入肝细胞细胞内涵体，siRNA能够从内涵体中逃逸进入细胞质，从而实现肝细胞特异性siRNA靶向递送。RIBO-GalSTARTM是瑞博生物自主创新研发的小核酸肝靶向递送技术，已经获得中国、美国等重要法域专利局对该技术的专利授权，并已被运用于多种肝靶向的核酸药物的研发（其中四款产品已经进入临床阶段，进展最快的已经进入II期临床。目前瑞博在肝病领域的管线一共有三个，其中用于治疗乙肝和丁肝的RBD1016进展最快（临床2期）。该药是首个基于瑞博RIBO-GalSTARTM 肝靶向递送技术开发的旨在治疗乙型肝炎的GalNAc缀合siRNA药物，非临床研究显示RBD1016具有Best-In-Class的潜力。临床研究中RBD1016获得了良好的安全性和预期的GalNAc-siRNA药代特征，在乙肝患者上的药效数据显示RBD1016对于HBsAg、HBV DNA、HBV RNA和HBcrAg产生较为一致的长效抑制作用。而用于治疗NASH的两款候选药物RBD1073和RBD5083都处于临床前阶段。多次购买核酸药物和瑞博的合作并不是勃林格殷格翰第一次购买小核酸药物，6年前，勃林格殷格翰与Dicerna签订了另一项小核酸药物协议，Dicerna的主要候选药物也针对非酒精性脂肪性肝炎。根据协议，Dicerna将获得勃林格殷格翰 2.01 亿美元的预付款及里程碑付款，另外还有最终的销售提成。Dicerna的专有RNAi技术平台（命名为GalXC™）以推动开发下一代以RNAi为基础的疗法作为目标，该疗法可沉默肝脏疾病的驱动基因。基于GalXC的疗法由人体细胞内RNAi天然起始点Dicer酶实现。利用GalXC技术平台，Dicerna可将N-乙酰半乳糖胺糖直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA（DsiRNA）分子的延长区域，从而达到多种共轭传递结构，灵活、高效地结合目标配体的同时稳定RNAi双链。同一年，勃林格殷格翰与在RNA激活治疗领域具有顶尖技术的MiNA Therapeutics公司共同宣布，双方就基于MiNA小激活RNA（saRNA）治疗平台对治疗包括非酒精性脂肪肝在内的肝纤维化疾病的新型化合物的研究达成了合作与授权协议。合作及授权协议覆盖多达三项目标研究，潜在交易价值除去专利权税外高达3.07亿欧元。saRNA 已被证实可以激活特定基因的转录，并形成具有治疗潜力的蛋白质上调。勃林格殷格翰与 MiNA 旨在通过这项全新合作来识别目标以恢复非酒精性脂肪肝患者的肝细胞代谢功能并阻止纤维化组织的形成。勃林格殷格翰将借助此次合作快速设计、分析和研发新型化合物，并为公司其他非酒精性脂肪肝相关产品管线的结合创造潜在机会。参考来源：1.瑞博官网2.https://www.biospace.com/article/boehringer-inks-potential-2b-deal-with-ribo-targets-nash-with-sirna-therapies-/3.https://www.prnasia.com/story/194119-1.shtml?bsh_bid=1870885686本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ···