阿尔兹海默症新机制发现

2023-03-16

信使RNA

近年来开发的阿尔兹海默症Aβ抗体大都处于争议的地位，即使lecanemab也要考虑获益风险比的问题，毕竟死亡案例是实打实出现的。

而近期，德雷塞尔大学的博士生Akanksha Bhatnagar和Felice Elefant博士领导的研究团队发现了大脑中一种新的调节机制，这种机制对于制造促进健康大脑功能的正确蛋白质至关重要，它的故障可能是阿尔茨海默病发展的早期因素。相关研究发表于神经科学期刊Neurobiology of Disease上。

RNA剪接中断

脑细胞对环境刺激的反应不断发生变化，并记录新的记忆。这种复杂的大脑能力依赖于脑细胞通过一种被称为替代RNA剪接的过程产生同一蛋白质的不同功能变体的能力。

最近的研究报告了阿尔茨海默病患者大脑中基因RNA剪接的缺陷，这一发现认为阿尔兹海默症可能多了一个诊断指标——RNA剪接中断。然而，大脑中这些RNA剪接中断的原因仍然未知，这阻碍了专注于这一缺陷的治疗方法的发展。

而德雷塞尔大学的研究人员则认为，他们可能已经发现了导致RNA剪接中断的原因。他们认为TIP60的失活可能是RNA剪接中断的原因。

Tip60酶的研究

TIP60最初被鉴定为一种与HIV-1 Tat或KAT5相互作用的60 kDa蛋白。TIP60在进化上保守，从酵母到人类，在普通模式生物中只有一个同源基因。

德雷塞尔大学的同一研究团队此前在这一领域的研究表明，Tip60组蛋白乙酰转移酶(HAT)/组蛋白脱乙酰酶2 (HDAC2)稳态的表观遗传基因破坏是AD的关键初始步骤，通过在大脑中恢复Tip60可以逆转这一途径。

更有趣的是，TIP60蛋白在AD患者的神经元和胶质细胞中表达明显减少，海马区神经元核内基本缺失。AD患者海马区某些与认知相关的TIP60靶点，如KCNA2、MAP1A、DLG1和DVL2的表达较低。

虽然已经阐明神经基因控制中Tip60 HAT作用的中断与AD有关，但Tip60功能背后的其他机制仍未被探索。

Tip60酶的新机制

近期他们的研究则发现，Tip60除HAT功能外还有一种新的RNA结合功能，在果蝇大脑中，Tip60会优先与来自其染色质神经基因靶点的pre-mRNA相互作用，这种RNA结合功能在人类海马中得到了保留，但在模拟AD病理的果蝇大脑和AD患者海马体中被破坏。

由于RNA剪接发生在共转录水平，而选择性剪接(AS)缺陷与AD有关，他们假定Tip60-RNA可能与选择性剪接有关为了研究Tip60-RNA靶向是否调节剪接决策，以及这种功能是否在AD中发生改变，研究人员对野生型和AD果蝇大脑RNA-Seq数据集进行复制多变量转录剪接(rMATS)分析。

结果揭示了许多类似哺乳动物的选择性剪接缺陷。引人注目的是，这些改变的RNA中有一半以上被鉴定为真正的Tip60- RNA靶标，在AD基因筛选数据库中富集，其中一些选择性剪接改变通过增加果蝇大脑中的Tip60而被阻止。

此外，果蝇中几个Tip60调节剪接基因的人类直系同源物在人类AD大脑中被很好地表征为异常剪接基因，这意味着Tip60剪接功能在AD发病过程中被破坏。

Tip60的成药性

随后为了验证Tip60的成药性，研究人员在阿尔茨海默氏症模型中恢复已经耗尽的Tip60，他们发现这样做不仅可以重新基因激活，还可以部分保护剪接破坏——这表明Tip60酶可以成为药物靶点，防止阿尔茨海默氏症中两种不同的过程出错。

根据该团队的说法，这些发现可能导致药物设计和阿尔茨海默氏症治疗的重要发展。

该研究的主导者Bhatnagar还说:“如果我们能够找出在缺陷发生之前哪些基因发生了改变，这些RNA变异就有可能作为生物标记物，用于早期识别阿尔茨海默病。”

参考来源：https://medicalxpress.com/news/2023-03-role-tip60-enzyme-genetic-disruptions.htmlhttps://www.jneurosci.org/content/early/2023/02/24/JNEUROSCI.2331-22.2023Panikker P, Xu SJ, Zhang H, Sarthi J, Beaver M, Sheth A, Akhter S, Elefant F. Restoring Tip60 HAT/HDAC2 Balance in the Neurodegenerative Brain Relieves Epigenetic Transcriptional Repression and Reinstates Cognition. J Neurosci. 2018 May 9;38(19):4569-4583. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2840-17.2018. Epub 2018 Apr 13. PMID: 29654189; PMCID: PMC5943982.

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机构

适应症

缄默症阿尔茨海默症

靶点