阿尔茨海默病新靶点？《细胞》子刊揭示创新机制

2023-09-21

免疫疗法细胞疗法

▎药明康德内容团队编辑每年，全世界约有1000万人新确诊阿尔茨海默病。除了少数患者是由于家族遗传外，绝大多数——约95%的患者为偶发型阿尔茨海默病。这也意味着，影响阿尔茨海默病风险的基因变异可能远比过去以为得更多。近期，一项发表在《细胞》子刊Immunity上的新研究发现了一种新的基因变异体，通过调节小胶质细胞（microglia）影响大脑免疫系统的功能，有望成为治疗阿尔茨海默病的新靶点。小胶质细胞是常驻脑中的免疫细胞。近年来，全基因组关联研究揭示了这类细胞在阿尔茨海默病病程中的免疫反应起到了关键作用。此次研究中，科学家们详细分析了小胶质细胞高表达的一种磷脂酶基因PLCG2如何精确影响阿尔茨海默病的发展。在先前的研究中，人们曾发现，这个基因仅仅发生一个位点的突变（例如P522R），就可以起到保护作用，预防阿尔茨海默病。而这项新研究又进一步发现，也可能是仅仅因为一个碱基的突变（例如M28L），这个基因就成了阿尔茨海默病的“推手”，增加了患病风险。实验中，研究人员分别构建了两种转基因小鼠，一种表达保护性的PLCG2-P522R变异体，一种表达提高疾病风险的PLCG2-M28L变异体。这些小鼠本身表达与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白，在此基础上，与野生型（WT）相比，PLCG2-M28L转基因小鼠的大脑中产生了更多的淀粉样斑块，而PLCG2-P522R转基因小鼠的大脑中斑块较少。▲风险性PLCG2变异体（M28L）让小鼠脑中产生的淀粉样沉淀显著变多（图片来源：研究作者提供）与此同时，分析不同小鼠的小胶质细胞发现，保护性PLCG2的转基因小鼠脑中，小胶质细胞在淀粉样斑块周围大量聚集，并进一步促进了与小胶质细胞相关的免疫反应。然而，风险性PLCG2转基因小鼠脑中，小胶质细胞不太会聚集于斑块周围，这些失去正常功能的小胶质细胞的免疫反应和功能较差。 ▲不同的PLCG2变异体，让小鼠脑内的小胶质细胞呈现不同的状态（图片来源：研究作者提供）有趣的是，即使PLCG2-P522R转基因小鼠的大脑中有淀粉样斑块，但拥有这一基因突变的小鼠与正常小鼠相比，认知功能并没有进一步恶化，并且与学习记忆功能密切相关的神经元长期增强作用（LTP）也未受到显著影响。 ▲PLCG2基因的不同变异影响了小鼠的大脑认知功能（图片来源：研究作者提供）最后，通过单细胞RNA测序技术，研究团队发现了小胶质细胞的不同群集，包括稳态、过渡态、IFN反应型和活化态等。结果显示，在风险性PLCG2转基因小鼠脑中，小胶质细胞更多地处于过渡态；而在保护性PLCG2的转基因小鼠脑中，小胶质细胞主要处于活化态，稳态小胶质细胞数量显著减少。 ▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）综合而言，这项研究深入探讨了PLCG2不同基因变异对小胶细胞功能以及淀粉样斑块病理发展的影响，为未来阿尔茨海默症治疗提供了重要的启示。研究作者指出，未来的研究方向将可能集中在进一步了解PLCG2的功能调节机制，以期能够减缓甚至阻止AD患者的认知功能下降。该研究的通讯作者是印第安纳大学医学院的Gary Landreth教授，文章第一作者为Andy Tsai博士，Andy Tsai博士目前在斯坦福大学医学院开展研究工作。封面图来源：123RF参考文献:[1] Andy Tsai et al., Genetic variants of phospholipase C-γ2 alter the phenotype and function of microglia and confer differential risk for Alzheimer’s disease: Immunity. Immunity (2023) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.immuni.2023.08.008本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~