《自然·代谢》：高脂饮食会把线粒体干碎！科学家发现，高脂饮食会让白色脂肪的线粒体碎裂，降低脂肪细胞的能耗丨科学大发现

2024-02-06

*仅供医学专业人士阅读参考长肉容易，减肥难。每逢佳节，尤其如此。众所周知，人体能量收支不平衡，是导致肥胖的直接原因。问题是，身体为啥不把多余的能量都消耗掉呢？近日，由加州大学圣地亚哥分校内分泌学家Alan R. Saltiel领衔的研究团队，在著名期刊《自然·代谢》上发表了一项重要研究成果[1]，给出了一个出人意料的答案。他们基于模式小鼠发现，吃高脂饮食会导致白色脂肪细胞的线粒体碎裂，严重损害线粒体的代谢功能，进而促进能量存储在白色脂肪中无法消耗，最终导致肥胖的发生。难怪长身上的肥肉那么难减，原来咱们在摄入热量炸弹的时候，白色脂肪细胞消耗能量的“工厂”线粒体就已经被“炸”得四分五裂了。好消息是，在搞清楚背后分子机制之后，他们找到了抑制白色脂肪细胞线粒体碎裂的方法，或许可以帮助我们在大饱口腹之欲的同时，保护白色脂肪细胞的线粒体，促进能量代谢，预防肥胖发生。论文首页截图线粒体是人体代谢的重要“工厂”。在健康脂肪细胞中，线粒体发挥着重要的代谢作用，它氧化能量物质以产生ATP和热量；正常的线粒体功能可以防止能量物质过度堆积和肥胖。然而，有大量研究表明，肥胖患者的线粒体功能会受损。不过，线粒体损伤的驱动因素是什么，以及它又是如何导致肥胖及其多种并发症，目前仍知之甚少。为了搞清楚上述问题，Saltiel团队从对照组小鼠和高脂饮食小鼠体内分离出成熟脂肪细胞，并进行RNA测序（RNA-seq）。测序结果显示，在小鼠的腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中，编码小GTP酶RalA的基因Rala表达上调，且RalA的水平也增加。不过，棕色脂肪组织（BAT）中的RalA水平没有变化。随后，Saltiel团队构建了脂肪组织Rala基因特异性缺失的小鼠模型（RalaAKO），发现这种小鼠的iWAT和BAT中胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少（确实不怎么存能量了）。他们还发现，在吃普通食物（CD）的情况下，突变鼠和野生鼠的体重没啥差别；不过，换成高脂饮食之后，突变鼠的体重增加水平明显少于野生鼠。突变鼠（RalaAKO）对高脂饮食有一定的耐受性为了排除棕色脂肪组织的影响，Saltiel团队还构建了棕色脂肪组织Rala基因特异性缺失的小鼠模型（RalaBKO）。不过他们没有发现棕色脂肪组织中Rala基因对高脂饮食结局的影响。这些结果说明，在白色脂肪组织（尤其是iWAT）中特异性敲除Rala可保护小鼠免受肥胖的影响。在后续的实验中，Saltiel团队探索了白色脂肪组织中RalA调控代谢健康的原因。他们发现，白色脂肪组织的Rala特异性缺失可系统调节脂质代谢，从而改善肥胖症的肝脏脂肪变性和损伤。突变鼠的肝脏中脂质积累较少究其原因，原来脂肪组织的Rala特异性缺失小鼠的能量消耗和线粒体氧化磷酸化水平增加了，具体来说是线粒体活性和脂肪酸氧化增强了。考虑到之前有研究发现，白色脂肪组织米色化会促进能量的消耗，并预防肥胖，因此Saltiel团队特地验证了Rala缺失的白色脂肪组织是不是米色化了。结果是，并没有。这说明，米色化或者棕色化并不是脂肪产热的必由之路。接下来的问题是，RalA究竟是如何影响白色脂肪组织线粒体的。电子显微镜成像结果显示，Rala基因正常的小鼠在摄入高脂食物后，会导致腹股沟白色脂肪组织（iWAT）的线粒体变小、呈球形，这其实就是线粒体功能和形态受损的标志。而敲除Rala基因之后，无论是什么饮食，线粒体都处于功能更强的长杆状或长棒状。电镜下的线粒体从作用机制上讲，高脂饮食导致的RalA水平升高，会解除线粒体裂变蛋白Drp1的抑制性磷酸化，增强Drp1的活性，增加线粒体裂变，从而抑制脂肪细胞线粒体的氧化功能。机制示意图总的来说，Saltiel团队的研究发现高脂饮食会导致白色脂肪组织中RalA水平升高，促进线粒体的碎裂，削弱线粒体的功能，进而影响能量代谢，促进肥胖发生。而敲除RalA可以通过保护线粒体的方式，消除高脂饮食的催肥作用。值得注意的是，已经有研究团队找到了RalA的小分子抑制剂[2]。在不久的将来，或许会出现保护线粒体的药物，帮助肥胖症患者的代谢问题。参考文献：[1].Xia W, Veeragandham P, Cao Y, et al. Obesity causes mitochondrial fragmentation and dysfunction in white adipocytes due to RalA activation. Nat Metab. Published online January 29, 2024. doi:10.1038/s42255-024-00978-0[2].Yan C, Liu D, Li L, et al. Discovery and characterization of small molecules that target the GTPase Ral. Nature. 2014;515(7527):443-447. doi:10.1038/nature13713本文作者丨BioTalker