1型糖尿病潜在新疗法：抑制β细胞的Atf6基因激活

2023-11-20

临床结果临床1期

威斯康星大学麦迪逊分校的一项新研究表明，去除β细胞的压力管理基因可以提高免疫水平，从而降低小鼠患上1型糖尿病的风险。β细胞是胰腺中的细胞,可根据血糖水平产生和释放胰岛素。这项发现给研究人员们带来了新的希望，他们发表在《细胞代谢》上的研究结果指出了一种潜在的新疗法，可以对早期糖尿病进行治疗。1型糖尿病困扰着全世界2000万人，会导致青光眼、神经损伤、高血压和中风等并发症。在美国，它使患者的预期寿命缩短了十多年。“当进食时，人体内的β细胞每分钟会产生大约100万个胰岛素分子，以帮助维持正常的血糖水平，”威斯康星大学麦迪逊分校生物分子化学教授、这项新研究的资深作者Feyza Engin说。“这对于β细胞中的内质网来说是一项非常艰巨的工作。”内质网就像细胞的仓库工作人员，它折叠β细胞产生的胰岛素蛋白分子，并将它们运送到身体的其他部位。如果蛋白质折叠过程出现问题，运输过程就会倒退甚至停止，从而给内质网带来压力。当细胞与未折叠的蛋白质作“斗争”时，就会激活一种名为Atf6的应激反应基因。但如果Atf6不能解决蛋白质折叠问题，长期的压力最终会杀死β细胞。为了开展研究，Engin的实验室培育了糖尿病易感小鼠，它们的β细胞中不含Atf6基因。最终，这些小鼠并没有患上糖尿病。对β细胞表达的基因分析表明，这些细胞提前进入了衰老状态。衰老是细胞生命周期的一个阶段，在此阶段细胞停止分裂并停止其他正常的细胞活动。衰老细胞可能会释放引发免疫系统反应的炎症信息分子，并给邻近细胞带来问题。Engin说：“我们去除了1型糖尿病小鼠模型胰腺中β细胞的Atf6基因，它们并没有患上糖尿病。这些细胞非但没有死亡，反而意外地进入了早期衰老状态，引发了有益的免疫反应，并帮助细胞在自身免疫攻击中幸存下来。”DNA损伤、压力和衰老会引发衰老现象，这可能激发免疫系统的反应，清除衰老细胞。如果免疫系统未能清除这些细胞，它们就会积聚并导致慢性炎症和疾病。Engin说：“没有Atf6的β细胞会表现出短暂的衰老，并开始释放包括白血病抑制因子（LIF）的蛋白质，它会招募一种被称为M2巨噬细胞的保护性免疫细胞。”巨噬细胞是白细胞，它们负责吞噬体内非正常的物质，如病原体、异物和死细胞。在去除Atf6基因的鼠胰腺中，M2巨噬细胞在β细胞周围发挥作用，减轻炎症并帮助减少其他有害衰老细胞的积累。这改善了β细胞的健康和功能，从而起到预防了1型糖尿病发生的作用。更令人兴奋的是，这项在小鼠身上进行的新研究结果与人类细胞中的反应结果非常接近。通过血液测试，医生可以在β细胞死亡前几个月诊断出1型糖尿病的高风险人群。Engin说：“这为设想药物抑制Atf6，或诱导LIF和其他分泌蛋白的治疗方案提供了基础。如果我们能够及时保护这些短暂衰老的细胞，糖尿病就可能得到预防。”虽然几乎所有的β细胞都会在糖尿病中死亡，但仍有少数细胞会存活下来（数量太少，不足以构成有效的胰岛素供应）。为了验证小鼠模型中的发现是否适用于人类，Engin的实验室与凯斯西储大学、布鲁塞尔自由大学和曼尼托巴大学的合作者从糖尿病患者身上采集了β细胞样本并继续开展研究。Engin说：“在幸存的β细胞中，我们发现Atf6活性降低，并存在早期衰老基因表达模式，这表明防止小鼠患糖尿病的机制或许也可以保护人类体内残留的β细胞。”研究人员希望在这些发现的基础上，进一步深入研究β细胞引起的免疫反应在1型糖尿病和其他疾病中的应用和潜在益处。参考文献：Hugo Lee et al,Stress-induced β cell early senescence confers protection against type1diabetes,Cell Metabolism(2023).DOI:10.1016/j.cmet.2023.10.014责编|探索君排版|探索君End往期精选围观科学家称，每25人中就有1人携带“短寿”基因热文表观遗传变化在癌症进展中至关重要热文新型柔性X射线探测器有望彻底改变癌症治疗热文最新发现：人类毛囊具备触觉感知能力热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~