ADC年度黑榜榜首的Biotech

2023-12-26

交易

抗体药物偶联物临床3期引进/卖出

今年ADC领域重大的安全事件黑榜上，Mersana一定榜上有名。今年以来，公司的两款核心管线都报告了5级（致命）严重不良事件（SAE），导致被FDA叫停临床。年初，公司还对计划提交首款产品上市进程而信心满满。公司总裁&CEO Anna Protopapas发言表示：“2023年有望成为公司的转型之年”，今年年中，公司将读出UpRi的顶线数据并在2023年底提交上市申请。然而，这一美好期望的破灭也发生短短几个月之间。UpRi的临床失利让其从公司希望之星变为催命之符。手握四大平台的高光 Mersana Therapeutics成立于2002年，2017年在纳斯达克上市。公司建立四大ADC研发平台，DolaLock、Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen，代表性产品分别有UpRi、 XMT-1660、XMT-2056等。凭借其专有的ADC技术平台，Mersana获得了强生、武田、葛兰素史克、德国默克等多家大药企的认可。UpRi：2023年的巨变Dolaflexin是Mersana最重要的技术平台，是一种多弹头ADC技术，通过将药物分子（微管抑制剂）连接到Fleximer支架（一种水溶性聚合物）上，大幅提高毒素分子的载量。Dolaflexin能够实现最大24的DAR值。UpRi是这个平台下开发的进度最快，也是公司最受期待的管线，已经推进到了临床III期阶段，开发的适应症覆盖卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌。UpRi由人源NaPi2b单克隆抗体和微管抑制剂羟丙胺澳瑞他汀F通过可裂解连接子偶联而成，DAR值约为10，也是全球首款NaPi2b靶向的ADC。在早期的临床中，关于这款产品的安全性和有效性数据已让人存疑。Mersana曾在2021年更新过UpRi的Ⅰ期剂量拓展队列临床数据。结果发现，UpRi的ORR呈现了相反的量效关系，即随着UpRi剂量的升高，ORR反而降低（ORR从2020年5月公布的35%下降至28%）。此外，该临床中报告了令人担忧的毒性问题。有48%的患者出现治疗相关性SAE，44%因为治疗相关性毒性需要进行药物暂停，减量或者治疗中断，尤其是在高剂量组中出现了高频的肝功能异常和肺炎。这个不及预期的临床结果也直接导致公司股价大跌29%。2023年6月15日，Mersana宣布停止对两项临床试验UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募，因为UpRi的临床中报告了5例5级严重（致死）不良事件。根据公司提交给FDA的UpRi安全性分析报告显示，接受UpRi治疗的铂耐药卵巢癌患者的严重出血事件发生率较高，并且观察到5例5级(致命)出血事件。市场对此消息反应颇为剧烈，Mersana股价当日大跌59%。给予公司更致命一击的是来自UPLIFT顶线数据。2023年7月27日，UpRi治疗铂类耐药卵巢癌患者UPLIFT顶线数据公布，UpRi在全部患者群体中的ORR为13.1%，在NaPi2b阳性组中的ORR也仅为15.6%，未达到试验的主要终点。至此，这款计划将于今年年底申报上市的ADC管线，失败的非常彻底。为此，Mersana重新调整了开发重点，终止UpRi相关的开发工作，XMT-1660被升级为公司的重点管线。公司还通过施行50%的裁员措施来大幅削减开支。目前Mersana官网的管线中已经看不到UpRi。ADC的DAR值一直被认为是提高疗效的关键，但是DAR的提高很可能会带来更加严重的副作用。最早在2018年7月19日，Dolaflexin公司的第一款管线XMT-1522就因为5级SAE（患者死亡）被FDA暂停临床，该事件结果最终导致Mersana宣布停止开发。Dolaflexin下的两个管线的失败，无疑导致了合作伙伴对该技术平台的质疑。2023年12月21日，德国默克宣布终止与公司在Dolaflexin平台上达成的合作协议。踏足ISDC领域的失利XMT-2056是Immunosynthen平台中进度最快、代表性管线，靶向HER-2的免疫激动ADC，通过将STING激动剂 STING激动剂作为ISAC的毒性载荷与HER2抗体进行偶联，实现STING激动剂 STING激动剂在肿瘤中的靶向递送，DAR值为8。MT-2056较高的DAR使得它在临床前肿瘤模型中表现优秀，不管是在HER2高表达还是低表达模型中，都表现出了强大的抗肿瘤活性。基于其应用潜力，XMT-2056也获得了GSK高价引进。2022年8月8日，Mersana与GSK就XMT-2056达成了合作协议，后者以1亿美元预付款+13.6亿美元里程碑付款+销售分成获得了XMT-2056独家权益。剂量爬坡对于ISAC而言同样是一道大关，TLRs、STING等激动剂本身开发常伴有治疗窗口窄、全身毒性的问题，在疗效提升的同时毒性也将增大，相较于ADC而言，ISAC的治疗窗口更难以把控。一进入临床后，XMT-2056的毒性就凸显了出来。今年3月，Mersana报告XMT-2056的Ⅰ期临床试验中，剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级（致命）严重不良事件（SAE），导致被FDA叫停。这是公司首次踏足XDC领域上的失利，这一事件同样引发了对Immunosynthen技术平台价值的担忧。GSK如今仍未对XMT-2056行驶独家选择权。为了提高安全性，Mersana选择降低了XMT-2056的起始剂量。10月31日，MT-2056的临床搁置获得了FDA解除。总结累计三个管线的重大5级SAE事件，让这家成立20余年的老牌ADC药企司试错机会消耗殆尽。如今在公司官网有关技术平台的介绍一栏，只剩下了Dolasynthen和Immunosynthen，DolaLock、Dolaflexin两个技术平台已消失无踪，也没有任何相应的管线在推进。对于绳处寒冬的Mersana而言，再也经不起任何的临床挫折了。参考出处：https://www.mersana.com/our-technology-platforms/about-adcs/https://www.mersana.com/pipeline/overview/https://ir.mersana.com/static-files/5b93b635-7f16-4f26-8b44-7c69b6131266