200多个型别HPV，38家国产企业，10家进口企业：子宫颈癌癌前病变如何筛查？

2022-12-22

疫苗

人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是一种小的、无包膜的、具有嗜皮肤性和黏膜性的双链DNA病毒（基因组功能见图1），属于乳头瘤病毒科。人乳头瘤病毒（HPV）是全世界人群中高度流行的人类病原体，是最常见的性传播感染因子之一。迄今为止，已鉴定出200多种HPV型别，其中与女性的生殖道感染相关的有40余种，一些毒株可感染粘膜内部进而引发上皮恶性肿瘤，是宫颈癌和宫颈上皮内瘤变（CIN）的重要致病因素。绝大多数（95%以上）宫颈癌病例都来自HPV感染。宫颈癌是全世界妇女第四常见癌症，据WHO估计2020年有60.4万个新增病例。在2020年34.2万多宫颈癌死亡病例中，大约90%发生在低收入和中等收入国家。超过2/3的患者来自于南非和拉丁美洲等欠发达地区，并成为该地区癌症死亡的主要原因。图1 人乳头瘤病毒(HPV)的结构上半部分代表由HPV基因组编码的蛋白质，下半部分代表HPV病毒粒。筛查可使癌前病变在很容易治疗的阶段就被发现。但在低收入和中等收入国家，人们获得相关预防措施的机会有限，只有该病已经发展到晚期出现症状之后才会被发现。此外，获得如癌症手术、放疗和化疗等癌症病变治疗的机会可能有限，导致这些国家的宫颈癌死亡率较高。如果在不同阶段采用有效干预措施，可以降低全球宫颈癌高死亡率（妇女2020年的年龄标化死亡率为每十万人13.3例，见图2）。图2 全球女性十大常见癌症排名（单位：年龄标化率，每10万）不同的型别引起不同的临床表现，根据侵犯的组织部位不同可分为：皮肤低危型、皮肤高危型、黏膜低危型和黏膜高危型等（表1）。根据HPV致癌潜力及其与宫颈癌（CC）的相关性，可将感染宫颈的HPV分为高危（HR）型和低危型。虽然HPV感染在所有女性中很常见，大多数生殖器HPV感染保持无症状并可自行清除。然而，宫颈持续感染一种或多种HR-HPV已被公认为是CC及其前体的必要非充分因素。其中HPV16和HPV18已被确定为主要的致癌类型，导致全球约70%的CC病例。高危型HPV-16、18在宫颈病变患者口检出率最高，约占HPV所有亚型的71%，研究高危型HPV的致病机制、检测方法和预防方法等对于宫颈癌的早期筛查和治疗具有重要意义。表1 不同亚型HPV感染导致的疾病图3 全球45个国家的FSW中HPV的流行情况（白色区域表示没有可用的数据。HPV：人乳头瘤病毒）。FSW的全球HPV合并感染率为39.5%（95%CI为35.3%，43.9%），在区域和国家之间存在显著差异。其次是非洲43.3%（95%CI为34.3，52.5%）、欧洲40.3%（95%CI为29.7，51.4%）、南美洲35.4%（95%CI为23.9，47.8%）、地中海东部33.8%（95%CI为21.0，48.0%）和东南亚地区31.6%（95%CI为22.9，40.9%）。在一项来自中国大陆18个省/自治区/直辖市的体检女性HPV感染，共83561例被检测妇女的研究中，华北地区最常见的HPV感染型别是HPV-16/6/56/66/33/11，东北地区最常见的HPV感染型别是HPV-16/52/58/33/18/31，华东地区最常见的HPV感染型别是HPV-16/52/58/18/33/68，华南地区最常见的HPV感染型别是HPV-52/6/58/51/56/18，华中地区最常见的HPV感染型别是HPV-52/58/16/66/33/68，西南地区最常见的HPV感染型别是HPV-52/58/16/68/56/66，西北地区最常见的HPV感染型别是HPV-16/58/35/18/6/39（图4）。图4 中国大陆不同地区体检女性HPV感染型别分布情况该团队在2022年的研究表明：不同级别宫颈病变中HPV型别分布有差异，最常见的前三位，宫颈癌中为HPV16/18/58，CIN3和CIN2中均为HPV16/58/52，CIN1中为HPV16/52/58。HPV52是CIN1中第二常见的型别，但其所占比例在CIN2、CIN3和宫颈癌中开始下降。不同地区的HPV 感染率及型别分布存在差异，高危型HPV感染是各地区最常见的型别感染。由上述调研可见，在中国大陆子宫颈癌癌前病变的筛查时应对HPV16/18/52/58四个型别予以高度重视。图5 中国大陆不同地区不同程度病变涉及HPV感染型别分布一项针对中国大陆女性HPV感染危险因素的Meta分析发现：多孕、多产、滴虫性阴道炎、宫颈糜烂、吸烟、饮酒、结婚次数过多、多个性伴侣、丈夫婚外性行为、丈夫有多个性伴侣、绝经、初次性生活年龄过早是女性宫HR-HPV感染的主要危险因素，而避孕套、已婚是其保护因素。基于上述事实，定期对HPV进行筛查是十分必要的，针对如何进行子宫颈癌前病变的筛查和治疗国内外权威机构先后发布了指南，并且随着技术的不断发展各大指南也对筛查方案不断做着优化。图6. 过去3~4年发布的子宫颈癌相关指南与共识指南与共识在过去的3年多来，陆续有一些重要指南更新，主要有美国癌症学会（American Cancer Society，ASC）发布的《美国癌症学会2020年指南更新：子宫颈癌普通风险人群的筛查建议》；2020年美国阴道镜和病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）发布的《2019 ASCCP基于风险的子宫颈癌筛查异常和癌前病变管理共识指南》；2021年7月世界卫生组织发布的《WHO子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》（以下简称新版指南）。新版指南从不同角度，针对不同人群提出了不同的筛查和治疗管理策略，确定了增加筛查和治疗的关键点，其核心是提高子宫颈癌的筛查率和对癌前病变的治疗，加强子宫颈癌的防治，以实现WHO 2030年消除子宫颈癌的目标。表2 2020版ACS指南与2018版美国预防服务工作组（USPSTF）指南的比较2020版ACS指南建议：25岁进行初始子宫颈癌筛查，强烈建议25~65岁女性首选每5年1次主要HPV检测；如果不能进行主要HPV检测，则建议每5年1次联合检测，或每3年1次仅细胞学检查。年龄大于65岁、在过去25年内没有CIN2级及以上病史，并且在过去10年中有足够阴性筛查结果的人群，可以终止子宫颈癌筛查。根据妇科肿瘤学会（SGO）2020年的建议，对于既往行保留生育功能治疗并已完成分娩的AIS患者，若随访期间主要HPV检测持续阴性，可选择行全子宫切除术或持续筛查随访；若随访期间主要HPV检测阳性，则首选在完成分娩后进行全子宫切除术。表3 子宫颈癌筛查方法表4 进口HPV检测及筛查试剂盒汇总表（数据来源：NMPA）关于WHO新版指南中提出的子宫颈癌筛查-治疗策略，或筛查-分流-治疗策略中均提出根据阳性可以进行治疗，在我国并不适宜。目前在我国的医疗常规中，是以病理学结果作为治疗的依据，目的是防止漏诊或过度治疗。表5 国产HPV检测及筛查试剂盒汇总表（数据来源：NMPA）鉴于我国细胞学人员的缺乏，VIA的灵敏度不高，也面临以HPV DNA检测作为初筛方法的转变。当前，我国有100余种HPV DNA检测方法，HPV筛查及检测进口和国产试剂盒注册及备案情况分别汇总于表4和表5。2015年国家药品监督管理局发布了《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂技术审查指导原则》，对HPV试剂盒的应用作出明确规定。期待国家早日明确批准可以用于筛查的HPV试剂。另外，如何利用大数据和网络物流支持，进行女性自取样HPV DNA筛查，以推动解决我国筛查率不高的问题，值得探讨。参考文献：[1]Samara R N, Khleif S N. HPV as a model for the development of prophylactic and therapeutic cancer vaccines[J]. Current molecular medicine, 2009, 9(6): 766-773.[2]李少伟, 王致萍, 池鑫, 等. 人乳头瘤病毒疫苗的研究进展[J]. 厦门大学学报 (自然科学版), 2021.[3] Wu J, Ding C, Liu X, et al. Worldwide burden of genital human papillomavirus infection in female sex workers: a systematic review and meta-analysis[J]. International Journal of Epidemiology, 2021, 50(2): 527-537.[4]余艳琴, 富诗岚, 徐慧芳, 等. 中国大陆女性体检人群中人乳头瘤病毒型别感染率及九价疫苗中 HPV 各型别分布的系统评价[J]. 肿瘤预防与治疗, 2019, 32(2): 103-113.[5]Kombe Kombe A J, Li B, Zahid A, et al. Epidemiology and burden of human papillomavirus and related diseases, molecular pathogenesis, and vaccine evaluation[J]. Frontiers in public health, 2021, 8: 552028.[6]严蓉蓉，袁江静，王玉东.2020年美国癌症协会普通风险人群的子宫颈癌筛查建议解读.DOI：10.19538/j.fk2020120113识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。