CAFs也算是个远未开发的宝库
2024-01-29
临床1期免疫疗法
*仅供医学专业人士阅读参考基于各种各样的特征对癌症进行精准细分，这类研究相信大家都不陌生了，不过奇点糕熟悉的精准分型，大多是基于癌细胞本身或部分免疫细胞的基因和分子特征，还很少有分型让一些原本的“配角”，例如免疫微环境中的癌症相关成纤维细胞（CAF）等组分走到前台。但配角也有属于自己的“高光时刻”：近日，瑞士苏黎世大学研究者们在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果，提出以微环境中CAFs表型特征，将非小细胞肺癌（NSCLC）分为四种预后不同的亚型，其中肿瘤样CAF（tCAF）和间质CAF（mCAF）两类均提示预后不佳，而炎症型CAF（iCAF）和干扰素应答CAF（ifnCAF）两类亚型则预后较好[1]。论文核心内容总结虽说在奇点糕们介绍的研究里，CAFs大多是促癌的反派角色，比如前段时间提到的肿瘤相关肌成纤维细胞（myCAFs），但CAFs毕竟是个有很强异质性的群体，其中不乏可以增强抗肿瘤免疫、协助机体抑癌的亚群[2]。开发治疗策略时，要针对不利于抗癌的CAFs亚群；而从评估预后的角度出发，就得衡量患者CAFs的整体特征，看看正反派的力量几几开了。基于既往对乳腺癌等实体瘤中CAFs特征的研究和分型经验[2-3]，苏黎世大学团队在此次研究中，仍主要使用成像型质谱流式细胞分析（IMC）和RNA单细胞测序，评估了1070例NSCLC患者的CAFs表型特点，这些患者绝大多数为分期I-II期的早期NSCLC初治患者，且中位随访时间长达15年，足以提供疾病复发（随访期内复发率约45%）和预后相关资料。在抗体标记、IMC分析等一系列处理后，研究者们获取了足以定义NSCLC肿瘤内CAFs表型特征，以及微环境内内皮细胞、上皮细胞及T细胞等免疫细胞特点的数据，并评估CAFs亚型存在与否和患者临床结局的相关性，为后续的分型奠定基础。研究简要流程及方法论研究者们将NSCLC微环境中存在的CAFs划分出了11个亚型，绝大多数都与其它实体瘤存在的CAF亚型对应，其中在本文开头提到的四类CAFs具体特征如下：肿瘤样CAF（tCAF）特征为CD10+/CD73+、干扰素应答CAF（ifnCAF）为IDO+、炎症型CAF（iCAF）为CD34+/CD248+、间质CAF（mCAF）则为MMP11+/SMA+/胶原+。分析还显示，肺腺癌和鳞癌中的CAFs富集特征也明显不同，如mCAF在鳞癌中就更多见。NSCLC中的CAFs表型特征汇总基于不同亚型CAFs的分布状况，所有患者可以被分为4组，而这种基于CAFs的亚型划分，就与患者预后明确相关：肿瘤中iCAFs和ifnCAFs富集的患者，中位总生存期（OS）整体超过3年，而其它亚型CAFs富集大多与患者疾病复发、OS较短有关，可以说它们都不是好东西；且经肿瘤组织学类型、性别等因素调整后，CAFs表型特征仍是独立预后因子。基于CAFs表型特征的亚型划分与患者生存预后的相关性当然了，分析CAFs表型特征的价值还不止于此：研究者们进一步根据患者特征细化分析，发现在接受手术和辅助化疗的患者中，术后复发患者的CAFs表型特征也明显不同，腺癌中的tCAFs及胶原CAFs、鳞癌中的乏氧CAFs/tCAFs均与复发显著相关，与此类似，癌症淋巴结扩散和远处转移，也有各自显著相关的CAFs表型特征。CAFs的表型特征，归根结底反映的是不同的肿瘤微环境状态：结合对其它免疫细胞分布的评估，研究者们发现肿瘤中iCAFs和ifnCAFs富集，往往与肿瘤微环境呈炎症性、免疫细胞浸润较多且不乏氧有关，而tCAFs富集毫不意外地也和一大堆负面因素，例如调节性T细胞、髓系来源的免疫抑制细胞，以及各种免疫耗竭特征挂钩。CAFs表型特征与肿瘤微环境整体特征的关系最后，研究者们利用空间组学分析评估了不同CAFs在肿瘤中的分布特征，总结出了一些整体性规律，例如mCAFs几乎仅见于肿瘤间质部位，且它可能通过促进间质纤维化、抑制各类免疫细胞有效浸润来促癌；iCAFs和tCAFs多在肿瘤内部，而ifnCAFs大多位于肿瘤-间质接触界面（interface），且靠近同为IDO+的T细胞，提示了它们的主要影响对象。mCAFs促进纤维化以抑制其它免疫细胞向NSCLC中浸润总而言之，本次研究提出以CAFs表型特征对NSCLC进行分型，对当前的临床诊治有一定的指导价值，但更大的应用前景或许还在前方，对于正在研发中、以CAFs为干预靶标的各种疗法，这可就是把打击目标都标明了。对鱼龙混杂的CAFs来个去芜存菁，打掉促癌亚群、扶植抑癌战友，尽量避免无差别打击，这才是正道嘛。参考文献：[1]Cords L, Engler S, Haberecker M, et al. Cancer-associated fibroblast phenotypes are associated with patient outcome in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Cell, 2024.[2]Grout J A, Sirven P, Leader A M, et al. Spatial positioning and matrix programs of cancer-associated fibroblasts promote T-cell exclusion in human lung tumors[J]. Cancer Discovery, 2022, 12(11): 2606-2625.[3]Cords L, Tietscher S, Anzeneder T, et al. Cancer-associated fibroblast classification in single-cell and spatial proteomics data[J]. Nature Communications, 2023, 14: 4294.本文作者丨谭硕
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