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Cell Metab | 石敏团队揭示
胃癌
免疫微环境的烟酰胺“代谢博弈”现象
2024-06-21
·
生物探索
免疫疗法
引言
胃癌
肿瘤微环境(TME)具有显著的异质性,而免疫检查点阻断(ICB)的疗效是TME多种成分相互博弈(face-off)的动态结果。“玩家/Players”(细胞)和“公共货物/Public goods”(氧气、代谢物等)是构成TME博弈战场的主要角色。一方面,TME中自然形成的“抗
肿瘤
”和“促
肿瘤
”细胞阵营存在着复杂的交互;另一方面,代谢物在细胞间的多向流动进一步加剧了TME的改变。然而,代谢网络的复杂性给
胃癌
免疫微环境的全面评估带来了巨大挑战。 2024年6月18日,
南方医科大学南方医院
石敏教授团队在Cell Metabolism杂志在线发表题为
Nicotinamide
metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer 的研究论文,发现
胃癌
免疫微环境中独特的烟酰胺“代谢博弈”现象,为揭示
胃癌
免疫微环境的异质性和新的代谢靶点提供了研究方向。 作者首先通过代谢物活性评分及预后分析,发现代谢物烟酰胺(NAM)和甲基烟酰胺(MNAM)的评分在
胃癌
队列中具有相反的预后价值。此外,在接受ICB治疗前后的
胃癌
、
非小细胞肺癌
和
食管癌
患者血浆样本中发现,NAM/MNAM比值在治疗响应患者中的水平明显高于非响应患者,并随疗效而动态变化。 随后,作者发现
烟酰胺
代谢中两个限速酶NAMPT和NNMT分别特异性表达于巨噬细胞和成纤维细胞,并分别诱导了与免疫激活和免疫抑制的TME。那么,巨噬细胞和成纤维细胞如何通过烟酰胺代谢发挥免疫调控作用?作者进一步证实,表达NNMT的成纤维细胞分泌代谢产物MNAM,通过减少IκB磷酸化和NF-κB激活来抑制T细胞的细胞毒性。另一方面,巨噬细胞可以分泌含有
NAMPT
的细胞外囊泡(EV),作为细胞间代谢交互的“桥梁”,在共培养体系中显著抑制成纤维细胞NNMT的表达,展开烟酰胺代谢串扰。 此外,作者探究了
烟酰胺
代谢串扰的具体机制。结合通路富集、JASPAR数据库筛选、
ChIP
和双荧光素酶报告基因实验,作者证实了NOTCH通路转录因子
RBP-J
可与NNMT启动子结合,从而激活NNMT转录。此外,巨噬细胞来源的EV可通过
SIRT1
介导NOTCH配体胞内段NICD的去乙酰化,抑制成纤维细胞NOTCH信号传导和NNMT表达。最后,体内实验表明,自体回输巨噬细胞来源含NAMPT的EV,可增强
CD8
+ T细胞的毒性并增敏
胃癌
小鼠ICB治疗反应,体现靶向烟酰胺代谢联合抗
PD-1
治疗
胃癌
的潜力。 总的来说,本研究发现巨噬细胞和成纤维细胞在
胃癌
TME中扮演着烟酰胺“代谢博弈”的“玩家”,动态调控
CD8
+ T细胞的功能,并确定了驱动博弈的关键桥梁——含有NAMPT的EV。研究揭示了
胃癌
异质性微环境中一种特殊的代谢串扰现象,强调了烟酰胺代谢物作为ICB疗效标志物的潜力和应用前景,并提出靶向NAMPT-EV可作为免疫联合治疗的一种新型策略。 巨噬细胞和成纤维细胞的烟酰胺代谢博弈(face-off)示意图(Credit: Cell Metabolism) 参考文献 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00189-X 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版) 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小? 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature |
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机构
南方医科大学南方医院
适应症
胃癌
肿瘤
非小细胞肺癌
[+2]
靶点
NAMPT
RBPJ
SIRT1
[+2]
药物
烟酰胺
异丙铂
标准版
¥
16800
元/账号/年
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