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Nat Commun │
武汉大学
孙志军/张军杰发现增强抗
肿瘤
免疫力的潜在新策略
2024-05-05
·
生物探索
免疫疗法
临床研究
引言溶瘤病毒(OV)通过在
肿瘤
细胞中选择性复制并促进抗
肿瘤
免疫,显示出作为
癌症
治疗的前景。然而,目前OVs诱导的
肿瘤
治疗免疫原性相对较弱,需要对其诱导抗
肿瘤
免疫的机制进行彻底研究。2024年4月30日,
武汉大学
孙志军及张军杰共同通讯在Nature Communications 发表题为“Fn-OMV potentiates
ZBP1
-mediated PANoptosis triggered by oncolytic HSV-1 to fuel antitumor immunity”的研究论文,该研究表明基于 HSV-1 的 OV (
oHSV
) 触发
ZBP1
介导的泛凋亡(一种独特的先天免疫
炎症
细胞死亡方式),导致增强的抗
肿瘤
免疫作用。从机制上讲,
oHSV
增强干扰素刺激基因的表达,导致内源性 Z-RNA 的积累和随后的
ZBP1
激活。为了进一步增强
oHSV
的抗
肿瘤
潜力,筛选并鉴定了具核梭杆菌外膜囊泡(Fn-OMV),该囊泡可以增加泛凋亡执行蛋白的表达。
Fn
-OMV和
oHSV
的联合应用具有较强的抗
肿瘤
免疫原性。综上所述,研究加深了对
oHSV
诱导的抗
肿瘤
免疫的理解,并展示了一种有前景的将
oHSV
与
Fn
-OMV结合的策略。溶瘤病毒(OV)因其特异性靶向和消除
肿瘤
的独特能力而在
癌症
治疗领域引起了极大的关注。最近,OVs治疗的重点已经转移到关注其免疫刺激作用上。研究表明,OV可以通过释放
肿瘤
相关抗原和
炎症
信号来诱导抗
肿瘤
免疫反应。此外,OV 在提高免疫检查点阻断 (ICB) 疗法的疗效方面显示出前景。探索单独使用OVs或与其他疗法(包括ICB)联合使用的临床试验已经产生了令人鼓舞的结果。然而,OV在功效等方面仍然面临挑战。增强OVs诱导的抗
肿瘤
免疫原性对于提高其治疗效果至关重要。因此,进一步阐明OVs诱导的抗
肿瘤
免疫机制并探索增强其免疫原性的策略是需要解决的重要科学挑战。重要的是,OV作为病原微生物,与先天免疫传感器密切相关,
炎症
小体在引发抗肿瘤免疫反应中起着关键作用,单纯疱疹病毒-1 (HSV-1) 诱导先天免疫反应的机制已被广泛研究,导致用于
癌症
治疗的基于 HSV-1 的 OV(
oHSV
) 的开发取得重大进展。先前的研究表明,
HSV-1感染
诱导Z-DNA结合
蛋白1(ZBP1)
介导的细胞死亡和炎性细胞因子的释放,在先天免疫的调节中起着至关重要的作用。
ZBP1
作为 Z 型核酸 (Z-NA) 的传感器,可以通过其 Zα 结构域检测内源性和外源性 Z-NA,并随后触发下游细胞死亡。
Z-NA
是一种独特的左旋双螺旋核酸结构。然而,目前尚不清楚
HSV-1 感染
期间是否以及如何产生
Z-NA
。此外,目前尚无关于
oHSV
是否通过激活
肿瘤
中的
ZBP1
发挥抗
肿瘤
免疫作用的报道。泛凋亡被定义为一种独特的
炎症
程序性细胞死亡途径,泛凋亡在
肿瘤
治疗中起着重要作用,因为这种形式的
炎症
细胞死亡导致
炎症
信号分子和细胞内
肿瘤
抗原的释放,从而引发强大的免疫反应。研究表明,
ZBP1
是 泛凋亡的关键上游调节因子。此外,研究表明,在
肿瘤
中诱导泛凋亡可能会显著增强抗
肿瘤
免疫力。目前关于泛凋亡的调控和激活的研究主要围绕先天免疫传感器展开,表明利用病原微生物诱导泛凋亡用于治疗目的的巨大潜力。由于瘤内菌群与
肿瘤
预后密切相关,瘤内细菌注射已引起广泛关注。然而,由于细菌的复制能力,瘤内注射活细菌会带来相当大的不受控制的
感染
和
炎症
反应的风险。相比之下,来源于细菌的细菌外膜囊泡(OMVs)保留了细菌的高免疫原性,并具有良好的生物安全性。先前的研究表明,当单独使用OMV或与其他药物联合用于
癌症
治疗时,具有可喜的治疗效果。然而,细菌OMVs和OVs之间是否存在协同治疗效果以及潜在机制尚不清楚。
Fn
-OMV和
oHSV
联合治疗的机制示意图(Credit: Nature Communications)该研究表明
oHSV
可能通过诱导
ZBP1
介导的泛凋亡发挥抗
肿瘤
作用。此外,该研究表明,
oHSV
通过产生内源性 Z-RNA 促进
肿瘤
细胞中
ZBP1
表达的上调。研究还表明,
Fn
-OMV可以通过干扰泛素化过程上调泛凋亡执行蛋白 D/E (
GSDMD/E
)和混合
谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)
的表达。此外,本研究表明,
Fn
-OMV与
oHSV
的联合策略具有强大的抗
肿瘤
免疫作用。综上所述,本研究通过泛凋亡执行蛋白的关键点,将oHSV与
Fn
-OMV联系起来。本研究表明
Fn
-OMVs和
oHSV
的联合治疗有效抑制了
肿瘤
生长,提高了ICB的疗效,为
癌症
治疗提供了策略。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-48032-7责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
武汉大学
适应症
肿瘤
炎症
感染
[+1]
靶点
ZBP1
FN1
GSDMD
[+1]
药物
NV-1020
Chimeric antigen receptor T-cell therapy(Hunan Zhaotai Yongren Biotech)
标准版
¥
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