Cell Stem Cell | 自噬可以恢复衰老造血干细胞的代谢失调和再生能力

2024-06-15
生物探索
放射疗法
引言 自噬对于寿命调控通路十分关键，并且自噬也在造血干细胞（HSC）响应营养胁迫过程中起重要作用，随着衰老，HSC的再生潜力下降，而一部分HSC的自噬流增加并保持再生能力，但是激活自噬的信号以及维持这些自噬激活的衰老的HSC功能的机制仍不清楚。 近日，来自美国哥伦比亚大学的Emmanuelle Passegue研究团队在Cell Stem Cell上发表题为Autophagy counters inflammation-driven glycolytic impairment in aging hematopoietic stem cells的文章，发现在衰老的小鼠HSC中，自噬可以代偿慢性炎症诱导的代谢失调，并且对于自噬的短暂调控可以恢复衰老HSC的糖酵解状态和再生能力。 为了研究衰老的HSC（oHSC）中自噬激活和未激活之间的差异，研究人员使用24个月大的Gfp-Lc3自噬报告子小鼠进行研究，他们分离了自噬激活（AThi）的oHSC和未激活（ATlo）的oHSC，也用2个月大的小鼠分离了年轻的HSC（yHSC）作为对照，通过ATAC-seq，他们发现yHSC和oHSC的染色体可及性之间存在着很大差异，oHSC的开放位点显著增加，但是在两种oHSC亚型之间则没有显著差异，于是他们猜测这两种oHSC亚型之间的差异可能是环境介导的，并且与细胞状态和激活水平相关。接下来他们对这两种亚型进行了仔细的转录组分析，发现在AThi的oHSC中，炎症信号通路相关基因显著富集，而在ATlo的oHSC中，氧化磷酸化通路相关基因显著富集，并且AThi oHSC细胞几乎全部处于G0/G1期。 为了研究在HSC中促炎症信号是否可以直接激活自噬，他们给年轻的Gfp-Lc3报告子小鼠注射IFN-γ或TNF-αTNF-α，发现在yHSC中，急性炎症可以瞬时激活自噬，而慢性炎症可以促进自噬升高保护HSC功能。为了研究慢性炎症对HSC功能的代谢影响，他们检测了cIL1刺激的yHSC和oHSC的营养感知信号通路PI3K/AKT/FoxO的状态，发现在衰老的HSC中AKT信号通路被抑制，葡萄糖代谢和摄入下降，葡萄糖转运子Glut1的细胞表面表达也降低。 在yHSC和oHSC之间差异表达最大的基因以及在炎症激活的AThi oHSC和yHSC中上调最明显的基因之一是Socs3，这是一个已知的炎症调控因子和JAK/STAT和胰岛素/IGF-1信号通路的抑制因子，他们构建了一个Socs3fl/fl:Mx1-Cre (Soc3cKO)小鼠来条件性敲除HSC中的Socs3，注射poly(IC)来诱导条件性敲除，同时注射促炎症细胞因子，发现在Soc3cKO小鼠中会诱导致死效应，并且是Socs3的上调介导了炎症导致的代谢变化。接下来他们想知道自噬的参与如何代偿oHSC中受损的糖酵解，RNA-seq结果分析发现许多与营养代谢相关的代谢酶的表达上调，包括脂肪酸氧化和谷氨酰胺摄入，其中在AThi和ATlo oHSC之间差异最大的基因之一是Ppargc1a，该基因编码线粒体生物合成和能量代谢的调控因子PGC-1α。通过对yHSC、AThi和ATlo oHSC进行代谢组分析发现，在AThi oHSC中脂肪酸代谢通路活性上调，可能可以部分替代糖酵解代谢来维持HSC功能。最后他们想知道是否可以通过操纵自噬来恢复oHSC的糖酵解代谢和再生功能，发现24小时的禁食/再进食可以恢复oHSC的再生能力。 自噬可以拮抗衰老HSC中炎症导致的糖酵解抑制（Credit: Cell Stem Cell） 总的来说，这项研究发现衰老的HSC中不同的自噬状态是环境介导的，慢性炎症诱导的糖酵解抑制可以激活自噬，Socs3介导了衰老HSC中的代谢失调和自噬适应，禁食-再进食可以恢复衰老HSC的糖酵解状态和再生能力，为将来利用调控自噬来使造血系统年轻化提供了基础。 原文链接 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.stem.2024.04.020 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述
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