男性避孕药研究新进展

2024-06-24

临床研究

在全球范围内，意外怀孕率居高不下，达到50%。然而，目前避孕方法主要集中在女性，男性可选择的避孕/节育方式相对有限，仅有避孕套和输精管结扎术等。2024年5月24日，美国贝勒医学院小组的关于男性避孕药的新进展研究成果登上了《Science》杂志。该研究发现通过靶向抑制丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）可实现可逆性男性避孕。该消息一经发布便登上了微博热搜。网友们不禁发问“男性避孕药要来了吗？” 该研究的主角为STK33。STK33是近年来备受关注的一种新型蛋白质，属于 serine/threonine kinase 家族，该家族的蛋白质在细胞信号转导途径中起着重要的作用。之前的研究表明STK33在多种癌症中扮演重要作用，以其为靶点开发的药物也展现了良好的抗肿瘤功效。男性睾丸中同样富含此种激酶，缺乏这种激酶的男性和小鼠都不能生育。在这些发现的基础上，ANGELA F. KU等人筛选了数十亿化合物的 DNA 编码化学文库以确定 STK33 的化学抑制剂，获得了强效的 STK33 特异性抑制剂，确定了与截短的命中CDD-2211结合的STK33激酶结构域，并生成了优化的化合物 CDD-2807，该化合物具有纳摩尔细胞效力（IC50 = 9.2nM）和良好的代谢稳定性。图：候选化合物CDD-2807的体外药效在小鼠体内，CDD-2807 无毒性，能有效穿过血睾屏障，不在大脑中蓄积，并能诱导可逆的避孕效果，即小鼠在停用该抑制剂后不久就能恢复其生育能力。这种效果表征了STK33的遗传干扰，但不会改变睾丸大小。因此，STK33 是一种经过化学验证的非激素避孕靶点，CDD-2807 是一种有效的候选化合物。图：CDD-2807在小鼠模型中的药效近年来，关于男性避孕药的研究一直在如火如荼地开展。2023年2月威尔康奈尔医学院在《Nature Communications》杂志上发表了文章《On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase》。该研究开发了一种可溶性腺苷酸环化酶（sAC）抑制剂。可溶性腺苷酸环化酶的主要功能是催化三磷酸腺苷（ATP）环化为 3′,5′-环磷酸腺苷（cAMP）。而cAMP 是一种无处不在的信使分子，它通过诱导目标蛋白质的翻译后修饰来发挥生理学效应。虽然在许多哺乳动物组织中发现了sAC，但有证据表明，存在于精子中的sAC异构体可能与更广泛表达的异构体不同。小鼠实验显示，在sAC抑制剂TDI-11861给药后2小时内避孕效率高达100%，而在24小时后，生育力会恢复到正常水平，持续用药6周未发现消极健康影响。这项研究为开发男性避孕药物工作带来了新进展。这两项研究所开发的药物除了避孕效果外都很注重药效的可逆性和时效性。早在2021年提取自传统中药雷公藤而开发出的雷公藤内酯酮（Triptonide）也在小鼠实验中被证明有良好的避孕效果，但该药物的药效生效时间以及停药后的恢复时间都需要几周。即使针对男性避孕药的研发正不断朝着高效，安全，可逆发展，但相关药物的面市还需等待。截至 2023 年 6 月，有两种基于激素的男性避孕方法正在进行安全性和有效性的 II 期临床试验。第一种在研究十一酸二甲雄酮（Dimethandrolone undecanoate）的疗效；第二种是调查透皮醋酸雌甾酮（Nestorone）加睾酮（Testosterone）凝胶的疗效，该研究已有 460 多对夫妇参加，预计将于 2024 年底完成。除此之外一些非激素方法在临床前开发阶段也具有很大的潜力。随着相关药物的进一步研发和优化，期待男性避孕药成为避孕领域的重要补充。图：男性避孕药全球药物研发情况来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台图：男性避孕药研发靶点TOP 10 来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001