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Nat Commun |
上海药物所
合作揭示抗
癫痫
候选新药
派恩加滨
的分子作用机制
2023-12-22
·
生物谷
临床1期
基因疗法
核酸药物
癫痫
是神经内科重大疾病之一,发病率接近1%,中国有近1000万
癫痫
患者。其中,约三分之一的
癫痫
患者对现有药物均不敏感,被称为
难治性癫痫
。KCNQ钾通道包括
KCNQ1
~
KCNQ5
五个亚型,其中
KCNQ2
是确证的
癫痫
治疗靶点。首个靶向
KCNQ2
通道的抗
癫痫
药物
瑞替加滨(Retigabine,RTG)
于2011年上市,但存在严重的剂量相关的皮肤及视网膜色素沉积等毒副作用,其原研公司
葛兰素史克(GSK)
基于商业原因于2017年将其主动撤市。高效但没有色素沉积等副作用是靶向
KCNQ2
抗
癫痫
药物研发的一个方向,特别随着抗
抑郁
等扩展适应症研究结果披露,KCNQ2近年来备受关注。
派恩加滨(Pynegabine,HN37)
由
中国科学院上海药物研究所
自主研发,已推进至临床II期研究阶段,国内权益已转让。与
瑞替加滨
相比,
派恩加滨
的化学性质、活性、药代和安全性特征均显著优化,没有色素沉积风险,在包括
难治性癫痫
在内的多种动物模型上显示良好抗
癫痫
效应(图1)。临床I期试验证明其具有良好的安全和代谢特性。
派恩加滨
作为新一代靶向KCNQ通道的抗
癫痫
药物,有望为众多
难治性癫痫
患者提供药物治疗新选择。
上海药物所
高召兵课题组围绕与神经系统重大疾病有关的离子通道为中心,致力于推进离子通道新机制、新功能研究,发现新型离子通道,研发离子通道新药。课题组在KCNQ通道相关的抗
癫痫
/镇痛药物发现和机制研究中与合作者共同开展了系列研究工作:建立高通量筛选体系发现一系列KCNQ小分子激动剂(Mol Pharm. 2015; Acta Pharmacol Sin. 2016; JMC. 2020);证明激活外周KCNQ通道可有效镇痛(Pain. 2015);揭示了
KCNQ2
通道小分子激动剂的亚型选择性直接受胞内信号通路调节,与细胞膜二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水平直接相关(PNAS. 2013a);结合分子模拟模拟,揭示了PIP2增强
KCNQ2
电压敏感性动态调节机制,发现了新的PIP2 结合位点(PNAS. 2013b);证明一个通道结合一个小分子激动剂即可实现药理学效应(Cell Res. 2016); 证明抗
癫痫
新药派恩加滨在
自发性癫痫
发作的点突变小鼠模型上具有较好的治疗效应,提示
KCNQ2
通道激动剂类药物可能对
KCNQ2
突变致
先天性癫痫
有治疗效果(Neurobiol Dis. 2022);采用CRISPR/Cas9技术修复
KCNQ2
通道单点突变,率先在动物体内水平实现
遗传性癫痫
的基因治疗(Acta Pharmacol Sin. 2023)。
派恩加滨
作为新一代
KCNQ2
通道激动剂,理解其强效激动
KCNQ2
通道的分子作用机制对指导临床实验和KCNQ通道药物研发均有重要意义。为此,课题组联合
浙江大学
郭江涛教授开展合作研究。2023年10月19日,联合团队在Nature Communications 发表研究论文“Ligand activation mechanisms of human KCNQ2 channel”,报道了人源KCNQ2-
HN37
和PIP2复合物的结构,揭示了派恩加滨的分子作用机制。冷冻电镜结构显示1个
KCNQ2
亚基可结合2个
HN37
分子,表明1个
KCNQ2
通道最多可结合8个HN37分子;通过比较关闭态和开放态的
KCNQ2
的结构,并结合其它
KCNQ2激动剂大麻二酚
KCNQ2
激动剂大麻二酚(CBD)等的结合模式,该论文对
KCNQ2
激动剂作用机制进行了较为全面的分析。不同于对
KCNQ2
增强活性较弱的小分子激动剂RTG(
KCNQ2
-CaMRTG),1个
KCNQ2
亚基中仅结合1个RTG小分子;在
KCNQ2
-CaMHN37结构中,1个
KCNQ2
亚基结合2个
HN37
分子:HN37A和HN37B(图2a和b)。其中,HN37A结合于RTG结合口袋(图2c),表明它可能与RTG的激活机制相同;而HN37B结合在电压感受区(VSD)和孔道区(PD)的界面处(图2d)。结合口袋获电生理研究证实。结合更多结构和电生理研究,论文推测HN37B可能有稳定HN37A的作用,或可部分发挥PIP2的功能。
派恩加滨
不同于
瑞替加滨
的两组结合位点,以及本研究揭示的与PIP2潜在的相互作用,可能是其强效激动活性的分子基础。图1. 抗
癫痫
候选新药
派恩加滨
(Pynegabine,
HN37
)图2. 结合
HN37
的KCNQ2-CaM结构(KCNQ2-CaMHN37)浙江大学基础医学院博士生马德敏和李潇潇、
上海药物所
郑月明副研究员和周晓宇博士为论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院郭江涛教授和
上海药物所
高召兵研究员为共同通讯作者。该工作还得到派恩加滨共同发明人
上海药物所
南发俊研究员, 浙江大学医学院杨巍教授、苏楠楠教授、赵国华教授、方嘉佳教授和
澳门科技大学
侯盼盼助理教授的大力支持;电镜数据收集工作得到
浙江大学
冷冻电镜中心的大力支持。本研究受国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、国家杰出青年科学基金、国家科技创新2030重大计划和中国科学院青年创新促进会、国家重点研发计划等项目的资助。全文链接:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-42416-x本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
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机构
中国科学院上海药物研究所
葛兰素史克(中国)投资有限公司
浙江大学
[+1]
适应症
癫痫
耐药性癫痫
抑郁
靶点
Kv7.1
KCNQ5
Kv7.2
药物
派恩加滨
瑞替加滨
大麻二酚
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