继第一款FRa ADC开发成功后，ImmunoGen为什么又开发了第二款？

2023-07-17

抗体药物偶联物引进/卖出

随着癌症治疗技术和药物的不断发展，抗体药物偶联物（ADC）作为一种新型的癌症治疗方法受到了广泛关注。ImmunoGen是ADC技术的领先者之一，其首个FRa ADC产品IMGN853已经在临床上取得了成功。2022年11月，该公司的首款FRa ADC产品IMGN853获得FDA的加速批准，用于治疗高表达FRa的卵巢癌。然而，IMGN853对中低表达FRa的患者效果不佳，这限制了该药物在更广泛患者群体中的使用。为了进一步提高治疗效果、降低副作用以及满足更广泛的临床需求，ImmunoGen继而开发了另一款新的FRa ADC 产品IMGN151。改进的抗体端IMGN151的分子结构为非对称的Fab-ScFv抗体，这是一种新型的药物设计策略，以期望在抗体端引入两个不同的结合表位来增强抗体的内吞能力和细胞内毒素释放效率。Fab端与IMGN853的抗体相同;ScFv端采用了识别不同表位的抗体来实现双表位抗体结构。ScFv为 VL-Linker-VH-Fc format.由于ScFv易形成聚集，开发者做了一定的分子优化，包括VH44-VL100半胱氨酸突变改造。同时，为了防止在CL区域去除后出现游离的Cys，Fc区域进行C220S改造。为了避免重链错配，采用了经典的knob-in-hole突变。改进的Payload和Linker端除了抗体端的改进, IMGN151还在payload和linker进行了改进。IMGN853的 linker-payload为sulfo-SPDB-DM4，而IMGN151采用了DM21-L-G，这是一种基于美登素的新型毒素。与IMGN853的Payload DM4相比，DM21具有更好的细胞膜穿透力，在旁观者效应中可以更好地进入周围的肿瘤细胞，达到更好的杀伤。Linker经过一系列临床前实验筛选，IMGN151最终使用的linker 为三肽酶可裂解的linker AAA ，构象为L, D, L 。Linker改进后增加了ADC分子的稳定性也增加其在血液中的PK，其半衰期和药物暴露量都有明显上升。具体改造细节可参考专利：WO 2018/160539 A1.提高药物进入靶细胞的能力IMGN151的双表位设计使其与靶细胞的结合能力增强。在高表达细胞中，IMGN151的结合能力和内吞活性都增加，导致更多的抗体和Payload进入靶细胞。在中等表达细胞中，尽管内吞活性没有明显变化，但由于结合能力增强，IMGN151进入靶细胞的抗体和Payload数量也显著增加。这意味着IMGN151在高表达和中等表达细胞中都能更有效地递送药物分子到靶细胞内部。提高肿瘤杀伤效果IMGN151的开发目标是提高对FRa低表达患者的药效，因此其临床前实验主要关注于改善对中低表达患者的药效。临床前体外、体内实验结果显示，在高表达的细胞中，IMGN151优势不明显，但在中低表达的细胞中，双表位的IMGN151具有明显的杀伤效果优势。这意味着IMGN151在针对FRa低表达患者时具有更强的疗效，为这一患者群体提供了更有效的治疗选择。此外，IMGN151还展示了明显优于IMGN853的旁观者效应。这与payload具有更好的疏水性以及双表位抗体具有更强的结合能力和内吞活性有关。改善的药代动力学特性在猴子中研究两款ADC的PK发现，IMGN151的半衰期比IMGN853增加了近60小时，达到了156小时。同时，药物暴露量也增加了近40%。PK的显著改善为IMGN151在临床应用中的表现带来了更多希望。小编小结下一代的FRa ADC产品IMGN151的开发代表了ImmunoGen公司在ADC技术方面的持续努力和创新精神，通过充分考虑市场需求和患者需求，以期望能将下一代的产品适应症扩大到FRa低表达的更多肿瘤类型中。通过IMGN151的开发，ImmunoGen或许不仅可以为癌症患者提供更好的治疗选择，还可以推动ADC技术的发展以及促进整个行业的进步和发展。参考文献1.IMGN151: A Next Generation Folate Receptor Alpha T argeting Antibody-Drug Conjugate Active Against Tumors with Low, Medium, and High Receptor Expression.2.IMGN853 (mirvetuximab soravtansine), a folate receptor alpha (FRα)-targeting antibody-drug conjugate (ADC): single agent activity in platinum-resistant epithelial ovarian cancer (EOC) patients.3.WO 2018/160539 A1.4.市值来到34亿美金：从贷款续命到股价大涨的ADC先驱ImmunoGen.