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Nature:迟洪波团队利用单细胞CRISPR筛选,在体内绘制
肿瘤
T细胞命运调控网络
2023-11-17
·
生物谷
免疫疗法
细胞疗法
这项研究揭示了
肿瘤
内CTLs分化和功能的多样性及关键的调控转录因子,并为整合CTLs细胞命运基因调控网络和改善
肿瘤
免疫反应的潜在靶点提供了一个系统框架。
美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在 Nature 期刊发表了题为:Single-cell CRISPR screens in vivo map T cell fate regulomes in cancer 的研究论文。
该研究使用单细胞CRIPSR筛选,在体内绘制了
肿瘤
T细胞命运调控网络。揭示了促使耗竭T细胞前体/祖细胞(Tpex)细胞退出静息状态以及增强终末耗竭T细胞(Tex)细胞增殖状态的关键调控转录因子,并用以改善
肿瘤
免疫疗法。
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来源: 生物谷
在迟洪波教授的指导下,周培培、史豪、黄宏龄等博士在CTLs中利用单细胞CRIPSR筛选(scRNA-seq)系统性绘制了CTLs基因调控网络并发现了其分化的检查点及关键的转录调控因子(
IKAROS
–TCF-1、
ETS1
–
BATF
和
RBPJ
–
IRF1
)。
首先,他们发现Tpex细胞退出静息状态并连续分化为中间型Tex1细胞(有较强的功能和增殖能力的一群Tex细胞),这一过程由IKAROS和ETS1差异调控。IKAROS促进Tpex1(有较弱增殖能力的一群Tpex细胞)的代谢激活及其分化为Tpex2细胞(有较强增殖能力的一群Tpex细胞)。
敲除
IKAROS
抑制了CTLs的功能,增加了
肿瘤
内CTLs的干细胞性的同时降低了细胞代谢以及
mTORC1
信号通路的活性,暗示
IKAROS
缺陷可能使细胞滞留在过度静止的状态。并且,敲除IKAROS导致的CTL细胞积累无法单独或响应ICB改善抗
肿瘤
免疫反应。
相反,敲除
ETS1
通过增强
mTORC1
信号通路活性和代谢重编程来调控Tpex2到Tex1分化过程,并且在多个
肿瘤
模型中增强了过继细胞疗法(ACT)和免疫检查点阻断疗法(ICB)抗
肿瘤
效果,并且
ETS1
基因表达量与
癌症
患者对ICB的响应呈负相关。
在机制上,他们揭示了TCF-1和
BATF
可以分别被
IKAROS
和
ETS1
负向调控,是
IKAROS
和
ETS1
在CTL细胞中的靶点。
Preview
来源: 生物谷
肿瘤
内CTLs的体内scCRISPR筛选揭示协同功能模块和基因程序的连通性
其次,他们发现敲除
RBPJ
阻断了中间型
Tex1
向终末Tex2细胞(有较弱的功能和增殖能力的一群Tex细胞)分化,同时通过增加Tex细胞的增殖能力来扩大
Tex1
细胞累积。并且,敲除
RBPJ
在多个
肿瘤
模型中改善了ACT和ICB的抗
肿瘤
效果。另外,
RBPJ
基因的表达量与来自
癌症
患者CTLs的终末Tex分化以及
癌症
患者对免疫检查点阻滞疗法的低反应性正相关。
在机制上,
RBPJ
通过抑制IRF1转录因子的活性来促进了中间型
Tex1
到终末型
Tex2
细胞的分化。因此,敲除
RBPJ
通过增强有较强功能和增殖能力的
Tex1
细胞的分化来改善ACT和ICB的抗
肿瘤
效果。
总的来说,这项研究揭示了
肿瘤
内CTLs分化和功能的多样性及关键的调控转录因子,并为整合CTLs细胞命运基因调控网络和改善
肿瘤
免疫反应的潜在靶点提供了一个系统框架。
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机构
-
适应症
肿瘤
靶点
IKZF1
ETS1
BATF
[+5]
药物
-
标准版
¥
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