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《癌细胞》:上海第十人民医院团队发现甲硫氨酸限制饮食可助力抗
肿瘤
免疫应答!
2023-08-07
·
生物谷
免疫疗法
细胞疗法
以营养干预手段来抗癌,最近几年还真吸引到了不少关注,比如热量限制或生酮饮食,可能让癌细胞因为断掉关键营养物被“饿死”,还有一些营养干预策略则能从不同角度,对抗
肿瘤
免疫应答起到调
以营养干预手段来抗癌,最近几年还真吸引到了不少关注,比如热量限制或生酮饮食,可能让癌细胞因为断掉关键营养物被“饿死”,还有一些营养干预策略则能从不同角度,对抗
肿瘤
免疫应答起到调节作用。
近期,同济大学附属上海市第十人民医院王平教授团队在Cancer Cell上发表的一项最新研究,就揭示了以甲硫氨酸限制(MR)作为营养干预策略,助力抗癌的表观遗传策略:MR可通过影响环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)甲基化,增强cGAS调控的抗
肿瘤
免疫应答,实现对放疗和免疫治疗的增效[1]。
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来源: 生物谷
论文首页截图
科学界对
MR
作用的研究从上世纪90年代就开始了,在证实
MR
可以延长多种动物乃至人类的寿命后,科研探索又逐渐拓宽到其它领域,抗癌当然也不例外[2-3]。既往研究认为,
甲硫氨酸
可参与对癌细胞意义重大的细胞内甲基化反应,因此许多癌细胞存在“
甲硫氨酸
依赖性”,MR就会让它们非常难熬[4]。
而此次王平教授团队研究的切入点,则是探索限制甲硫氨酸对
cGAS
甲基化水平和活性是否会有影响,毕竟
cGAS
-
STING
通路对抗
肿瘤
免疫应答有着深远的影响,借助甲硫氨酸精准调节
cGAS
,也许会解锁许多全新的可能性。
研究者们首先评估了各种氨基酸对
cGAS-STING
通路活性的影响,在全氨基酸缺乏的培养基中,癌细胞内的
cGAS-STING
通路激活水平更高,而只有专门补充甲硫氨酸,才能通过限制
cGAS
的活性,抑制
cGAS-STING
通路激活。
Preview
来源: 生物谷
甲硫氨酸
对
cGAS
-
STING
通路活性的影响
限制甲硫氨酸的作用也很快被证实:对小鼠喂食MR饮食可有效增强放疗对野生型
肿瘤
的杀伤力,但这种增效对
Cgas缺陷型肿瘤
不成立,且MR饮食还可改善
CD4
/
CD8
阳性T细胞,以及树突状细胞、巨噬细胞等关键免疫细胞对
肿瘤
的浸润。
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来源: 生物谷
限制
甲硫氨酸
饮食可改善放疗效果
进一步实验显示,限制甲硫氨酸摄入可显著降低癌细胞内的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平,而SAM调节的
cGAS
关键位点(hK362和mK350)甲基化,则可通过促进
UHRF1
依赖性的
cGAS
染色质栓系(chromatin tethering),对
cGAS
活性起调控作用,主要负责催化这一过程的则是组蛋白甲基化酶SUV39H1。
换句话说,抑制甲硫氨酸摄取或抑制
SUV39H1
活性,就能降低
cGAS
的甲基化修饰,使它脱离染色质束缚并进入细胞质,这样就能增强抗
肿瘤
免疫应答,实验显示在敲除
SUV39H1
或
Cgas
表达后,小鼠体内的
肿瘤
生长明显更慢,免疫细胞浸润状态有所改善,放疗和
PD-1
抑制剂的抑癌作用也更为显著。
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来源: 生物谷
敲除
SUV39H1
或
Cgas
实现的协同增效
来自癌症基因组图谱计划(TCGA)等数据库的资料则显示,
SUV39H1
在多种
实体肿瘤
中存在高表达,且与患者生存和
肿瘤
免疫细胞浸润呈负相关,
肿瘤
组织内还同时存在
cGAS
的高度甲基化,意味着
cGAS
无法脱离束缚、增强抗
肿瘤
免疫,
cGAS
甲基化水平较高也与
结直肠癌
患者的不良预后有关。
Preview
来源: 生物谷
cGAS甲基化升高与
肠癌
患者预后不良有关
值得一提的是,研究团队还发现在
结直肠癌
中,
cGAS
甲基化水平与
KRAS
/
NRAS
基因共突变,以及错配修复蛋白(MMR)和微卫星不稳定性(MSI)水平相关,特别是
cGAS
甲基化水平较低与MSI-H高度相关,而MSI-H是当前
肠癌
免疫治疗的重要标志物,因此靶向
cGAS
再联合免疫治疗和放疗,很可能会打出“暴击”。
当然了,到底应该如何安全、顺利地限制
癌症
患者的甲硫氨酸摄入,或是开发靶向
SUV39H1
或
Cgas
的药物,还需要开展许多探索,但本次研究确实提出了全新的治疗可能性,期待后续的转化研究吧。
以营养干预手段来抗癌,最近几年还真吸引到了不少关注,比如热量限制或生酮饮食,可能让癌细胞因为断掉关键营养物被“饿死”,还有一些营养干预策略则能从不同角度,对抗
肿瘤
免疫应答起到调节作用。
近期,同济大学附属上海市第十人民医院王平教授团队在Cancer Cell上发表的一项最新研究,就揭示了以甲硫氨酸限制(MR)作为营养干预策略,助力抗癌的表观遗传策略:MR可通过影响环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)甲基化,增强cGAS调控的抗
肿瘤
免疫应答,实现对放疗和免疫治疗的增效[1]。
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来源: 生物谷
论文首页截图
科学界对
MR
作用的研究从上世纪90年代就开始了,在证实
MR
可以延长多种动物乃至人类的寿命后,科研探索又逐渐拓宽到其它领域,抗癌当然也不例外[2-3]。既往研究认为,
甲硫氨酸
可参与对癌细胞意义重大的细胞内甲基化反应,因此许多癌细胞存在“
甲硫氨酸
依赖性”,MR就会让它们非常难熬[4]。
而此次王平教授团队研究的切入点,则是探索限制甲硫氨酸对
cGAS
甲基化水平和活性是否会有影响,毕竟
cGAS
-
STING
通路对抗
肿瘤
免疫应答有着深远的影响,借助甲硫氨酸精准调节
cGAS
,也许会解锁许多全新的可能性。
研究者们首先评估了各种氨基酸对
cGAS-STING
通路活性的影响,在全氨基酸缺乏的培养基中,癌细胞内的
cGAS-STING
通路激活水平更高,而只有专门补充甲硫氨酸,才能通过限制
cGAS
的活性,抑制
cGAS-STING
通路激活。
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来源: 生物谷
甲硫氨酸
对
cGAS
-
STING
通路活性的影响
限制甲硫氨酸的作用也很快被证实:对小鼠喂食MR饮食可有效增强放疗对野生型
肿瘤
的杀伤力,但这种增效对
Cgas缺陷型肿瘤
不成立,且MR饮食还可改善
CD4
/
CD8
阳性T细胞,以及树突状细胞、巨噬细胞等关键免疫细胞对
肿瘤
的浸润。
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来源: 生物谷
限制
甲硫氨酸
饮食可改善放疗效果
进一步实验显示,限制甲硫氨酸摄入可显著降低癌细胞内的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平,而SAM调节的
cGAS
关键位点(hK362和mK350)甲基化,则可通过促进
UHRF1
依赖性的
cGAS
染色质栓系(chromatin tethering),对
cGAS
活性起调控作用,主要负责催化这一过程的则是组蛋白甲基化酶SUV39H1。
换句话说,抑制甲硫氨酸摄取或抑制
SUV39H1
活性,就能降低
cGAS
的甲基化修饰,使它脱离染色质束缚并进入细胞质,这样就能增强抗
肿瘤
免疫应答,实验显示在/p>
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来源: 生物谷
敲除
SUV39H1
或
Cgas
实现的协同增效
来自癌症基因组图谱计划(TCGA)等数据库的资料则显示,
SUV39H1
在多种
实体肿瘤
中存在高表达,且与患者生存和
肿瘤
免疫细胞浸润呈负相关,
肿瘤
组织内还同时存在
cGAS
的高度甲基化,意味着
cGAS
无法脱离束缚、增强抗
肿瘤
免疫,
cGAS
甲基化水平较高也与
结直肠癌
患者的不良预后有关。
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来源: 生物谷
cGAS甲基化升高与
肠癌
患者预后不良有关
值得一提的是,研究团队还发现在
结直肠癌
中,
cGAS
甲基化水平与
KRAS
/
NRAS
基因共突变,以及错配修复蛋白(MMR)和微卫星不稳定性(MSI)水平相关,特别是
cGAS
甲基化水平较低与MSI-H高度相关,而MSI-H是当前
肠癌
免疫治疗的重要标志物,因此靶向
cGAS
再联合免疫治疗和放疗,很可能会打出“暴击”。
当然了,到底应该如何安全、顺利地限制
癌症
患者的甲硫氨酸摄入,或是开发靶向
SUV39H1
或
Cgas
的药物,还需要开展许多探索,但本次研究确实提出了全新的治疗可能性,期待后续的转化研究吧。
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机构
-
适应症
实体瘤
HER2阳性结直肠癌
肿瘤
[+2]
靶点
CGAS
STING
CD4
[+6]
药物
蛋氨酸
标准版
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