组织学类型转化连这里也要来插一脚

2024-02-26

临床研究

*仅供医学专业人士阅读参考KRAS突变这个曾经“不可成药”的靶点，近年来才终于被新型小分子抑制剂成功突破，但了解靶向治疗的读者们应该也清楚，漫长的战争才刚刚开始，接下来的拉锯战必然要围绕耐药和破解耐药展开，这样才能一步步延长患者的生存。近日，中科院分子细胞科学卓越创新中心季红斌团队与美国哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所、纽约大学癌症中心团队合作，在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果，首次确证在合并STK11/LKB1共突变的KRAS突变肺腺癌 KRAS突变肺腺癌患者中，肺腺癌细胞向鳞癌组织学类型的转化（Adeno-to-squamous transition，AST）可导致靶向治疗耐药、患者预后不佳。论文核心内容总结在2021年发表于《新英格兰医学杂志》的一份分析中，丹娜-法伯癌症研究所团队首次报告了2例接受KRAS G12C抑制剂adagrasib治疗后，再次活检中发生肺腺癌向鳞癌组织学类型转化的患者，且这2例患者都不携带其它可能导致耐药的基因变异，因此推测肺腺癌向鳞癌组织学类型转化，也可能是导致KRAS G12C抑制剂治疗耐药的一种机制[2]。本次研究也正是基于此前的发现，希望从临床前和临床数据两方面，进一步实锤肺腺癌向鳞癌组织学类型转化能导致治疗耐药及相关的作用机制，为此研究者们进一步收集了共116例接受adagrasib治疗肺癌患者的转录组学数据，结合临床资料进行分析，发现基线时肿瘤内肺鳞癌相关基因表达水平较高，与患者治疗持续时间较短相关，而治疗持续时间短即意味着病情进展早、耐药发生快，这种现象在合并STK11/LKB1共突变的患者中尤为明显。合并STK11/LKB1共突变的KRAS G12C突变患者，肺鳞癌相关基因高表达与不良预后相关研究者们推测，合并STK11/LKB1共突变的KRAS G12C突变肺腺癌细胞，可能有着更高的细胞可塑性，因此更易受到KRAS G12C抑制剂的诱导发生组织学转化，并在相应的小鼠模型（KRASG12c/+/Lkb1flox/flox）上成功复现了adagrasib治疗耐药，耐药肿瘤也呈现组织学类型为鳞癌的特点，鳞癌特异性转录因子ΔNp63染色为阳性，鳞癌相关基因表达也显著上调。进一步的类器官实验则显示，将合并STK11/LKB1共突变的肺腺癌 KRAS突变类型换为G12D突变时，大约有一半的类器官会自发性地发生组织学类型转化，即细胞可塑性相对更强，它们也更容易发生对靶向治疗（改用KRAS G12D抑制剂）的耐药，说明KRAS/LKB1共突变型肺腺癌整体都存在组织学类型转化的可塑性倾向。那么组织学转化背后的推动力是什么呢？转录组学和表观遗传学分析显示，多种转录因子都在这一过程中有重要作用，最典型的就是前面提到的ΔNp63，其表达水平在组织学类型转化过程中稳定上升，对类器官维持肺鳞癌形态、耐受KRAS抑制剂治疗有重要意义，而ΔNp63的表达水平又会受到转录因子Elf5经表观遗传机制（抑制可结合ΔNp63启动子区域的Vezf1）的调控。最后，研究者们对类器官模型展开了单细胞测序，以追踪组织学类型转化过程中的癌细胞命运，寻找可塑性强细胞群体中的基因标志物，提炼出了由6个基因（如Krt6a、Aqp3）组成的“组织学类型转化可塑性”基因特征，再结合患者临床资料，确定肿瘤存在KRT6A的表达与组织学类型转化关联最为密切，有可能在临床中识别对KRAS靶向治疗应答不佳的患者。肿瘤存在KRT6A的表达，可能提示患者对KRAS G12C抑制剂adagrasib治疗应答不佳参考文献：[1]Tong X, Patel A S, Kim E, et al. Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1 mutant lung cancer[J]. Cancer Cell, 2024.[2]Awad M M, Liu S, Rybkin I I, et al. Acquired resistance to KRASG12C inhibition in cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(25): 2382-2393.本文作者丨谭硕