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DDR1
:
实体瘤
治疗双刃剑
2022-12-11
·
生物制品圈
免疫疗法
放射疗法
细胞疗法
抗体药物偶联物
摘 要:目前,新靶点的发现一直是
实体瘤
治疗的最有效途径之一,通过靶向给药,能更有针对性的摧毁
实体瘤
。
DDR1
是近年来受到广泛关注的明星靶点,可能在
实体瘤
治疗过程中发挥“双刃剑”作用,本文详细概述了
DDR1
的结构、生理功能,以及梳理了
DDR1
在
癌症
中的表达情况,
DDR1
与
肿瘤
发生机制和对
癌症
愈后价值,并讨论了靶向DDR的抗体药物应用前景。最后系统总结了未来设计更多
DDR1
靶向药物的前景,以期在
实体瘤
治疗中取得更好的效果。前 言
实体瘤
治疗是
癌症
治疗面临最大难点之一。免疫疗法为
癌症
治疗提供了新思路,但无论是近年来大热的ADC还是CAR-T疗法,都始终无法攻克
实体瘤
治疗难关。但换个思路来看,一旦攻克
实体瘤
治疗难点,将会为
癌症
患者带来巨大福音。
DDR1
是以胶原蛋白为配体的RTK家族成员。系列研究发现,
DDR1
在调节细胞形态发生、分化、增殖、黏附、迁移、侵袭和基质重塑等过程中起关键作用。而
DDR1
的异常激活通常与
实体瘤
发生发展密切联系。最近的一项研究发现,在
三阴性乳腺癌
中,DDR1蛋白会阻止免疫细胞进入
肿瘤
,从而影响杀瘤作用。
DDR1
基因一旦被敲除或被抗体抑制,就有望冲破
三阴性乳腺癌
防线。因此
DDR1
是一个很有前景的靶点。针对
DDR1
的药物的全球开发正在加速布局,如2022年11月10日,
Parthenon Therapeutics
公司与开发下一代放射性药物疗法(RPT)产品的
ImaginAb
公司达成合作,
Parthenon
公司将在评估其候选药物
PRTH-101
的I期临床研究中使用ImaginAb的
CD8
ImmunoPET成像技术,该研究预计将于2023年启动。(引用自药研网)一、DDR结构和功能概述DDR来自“大名鼎鼎”的RTK家族(受体酪氨酸激酶),只有前三个含有KD的激酶活性受体是全长功能性受体,后两者由于截断或移码而没有激酶活性。
DDR2
只有一种异构体。DDR的分子结构由胞内激活区、跨膜区和胞外区组成(图1)图1
DDR1
和
DDR2
的结构和亚型。DDR1a、b和c是激酶活性的,而DDR1d和e缺乏激酶结构域具体地说,它是位于胞外区的N-末端DS结构域,能与各种胶原蛋白结合,下方是DS样蛋白,再下方是EJXM域,其次是TM结构域,IJXM,紧随其后的是酪氨酸KD,最后是C末端的尾巴。
DDR1
和
DDR2
的表达分布也不同。过去研究发现,
DDR1
在上皮细胞中广泛表达,而
DDR2
主要在间充质细胞中表达,更具体来说,
DDRs
与胶原蛋白结合,而胶原蛋白是细胞外基质中含量最丰富的蛋白质之一,并刺激
DDRs
的磷酸化以激活激酶。以上是DDR最大的特点。这些结构特点让DDR能够顺利激活MAPK、整合素、转化生长因子-β、
胰岛素受体
和Notch信号通路。此外,
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在调节细胞形态发生、分化、增殖、黏附、迁移、侵袭和基质重塑方面起着关键作用。二、
DDR1
在人单个细胞中的表达谱为了全面了解
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在人类单细胞及其细胞系中的分布,使用集蛋白质组、转录组和系统生物学数据来绘制组织、细胞、器官等的HPA数据库,来进行进一步分析。如图2a所示。在单细胞型表达群中,以呼吸道上皮细胞-粘膜防御为主,此外,
DDR1
在免疫细胞中检测不到,在HaCaT、HBEC3-KT、RT4和T-47d中的表达会增加(图2B)图2
DDR1
在人单个细胞中的分布。(A)
DDR1
在单细胞类型中的分布;(B)
DDR1
在细胞系中的表达三、DDR和人类实体瘤关系1
DDR1
在多种人类
实体肿瘤
中异常表达和
肿瘤
发生有关为了进一步明确DDR在
癌症
中的表达,使用TIMER2.0 数据库对其进行分析,分析发现与正常组织相比,
DDR1
在多种
肿瘤
组织中高表达,比如BLCA、BRCA、CHOL、ESCA、HNSC、HNSC−HPVpos、KICH、KIRC、KRIP、LIHC、LUAD、LUSC、PRAD、READ、STAD、THCA、UCEC(图3)。图3 基于TIMER2.0的
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基因表达分布分析(图显示基因表达水平的分布,差异表达的统计意义用Wilcoxon检验进行评估此外,通过检索文献,
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的异常表达可引起
胃癌
、
肝癌
、
结肠癌
、
胰腺癌
、
乳腺癌
、
肺癌
、
卵巢癌
、
前列腺癌
和
胶质母细胞瘤
等一系列
肿瘤
发生。2DDR1与
实体瘤
发生机制
实体瘤
组织由实质和间质组成。
肿瘤
实质部分主要是组织特异
性肿瘤
细胞。后文主要阐明
DDR1
通过影响
肿瘤
细胞及其
肿瘤
细胞微环境而促进
肿瘤
发生和发展的机制。
DDR1
与
肿瘤
细胞分化在生理条件下,
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主要在上皮细胞表达,具有维持细胞分化和组织动态平衡的功能。
DDR1
通过稳定E-钙粘附素(上皮分化的关键调节因子)促进细胞黏附,从而触发上皮细胞分化。在病理条件下观察
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对未分化的人
甲状腺癌
细胞IGF-2/IR-A环和细胞分化的影响。研究发现,
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沉默或下调会导致IR-A和
IGF-2
表达显著降低,分化标志物(
NIS
、
TG
、TSH、
TPO
)水平升高。
DDR1
与
肿瘤
细胞增殖细胞增殖是
癌症
的基本特征之一,目前
DDR1
在不同
肿瘤
中促进细胞增殖的作用不同。先前研究发现,在
肝细胞癌
中,
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的上调通过与SLC1A5(SLC转运体家族)相互作用来调节其稳定性,从而影响mTORC1信号通路,促进
肝癌
的增殖,及促进
肝癌
的异种移植,下调作用则相反。在
肺癌
细胞株A549和H1299中,
TM4SF1
通过调节
DDR1
及其下游靶蛋白
Akt
/
ERK
/
mTOR
通路的表达而部分促进
肺癌
细胞的增殖。此外,在
卵巢癌
中,姜黄素衍生物ST09调节miR-199a-5p/DDR1轴,并调节
卵巢癌
细胞的增殖。在
结肠癌
细胞中,
LRP-1
通过内吞作用调节细胞表面
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的表达。
LRP-1
介导的
DDR1
内吞通过促进细胞周期进入S期和减少细胞凋亡而促进细胞增殖。总的来说,
DDR1
影响癌细胞增殖的信号通路是不同的。因此,靶向
DDR1
的药物被设计成通过作用于不同的信号通路来抑制
肿瘤
细胞的增殖,从而达到治疗
癌症
的效果。
DDR1
与
肿瘤
细胞黏附:细胞间的黏附与癌细胞的扩散密切相关,
DDR1
在细胞间黏附中起关键作用。据报道,
DDR1
可以增加细胞表面E-钙粘附素的稳定性,促进MDCK细胞的聚集。从机制上讲,这是由
DDR1
/E-钙粘素复合体的形成所介导的。已发现和E-钙粘素之间的相互作用会以消极和黏附依赖性的方式调节
DDR1
活性和
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抑制细胞扩散。此外,先前对
乳腺癌
的研究发现,
DDR1
缺失可诱导
CD90
+和
CD24
+癌细胞分化,且基底细胞增多与
肿瘤
细胞有丝分裂有关。坏死区附近
K14
+细胞增多。简而言之,
DDR1
促进生长和黏附,有利于基底细胞的扩张,增强
纤维化
和坏死/
缺氧
情况。
DDR1
与
肿瘤
细胞的侵袭和迁移相关数据表明,
DDR1
可以影响
肿瘤
细胞的侵袭和迁移能力。先前的一项研究表明,
DDR1
过表达会促进膀胱癌细胞的体外迁移和侵袭。但经COL4A1-siRNA处理后,
DDR1
介导的RT4细胞的迁移和侵袭可以逆转。在
肝癌
中,
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会正向调节
肝癌
细胞的肺转移。这主要是因为
DDR1
与
ARF6
相互作用,并通过募集
PSD4
激活
ARF6
。
ARF6
的激活及其在
肿瘤
转移中的作用需要
DDR1
的激酶活性。总之,
肿瘤
细胞的侵袭和迁移是
肿瘤
转移的前提,而
DDR1
与
肿瘤
细胞的侵袭和迁移密切相关,靶向
DDR1
为预防
肿瘤
细胞转移提供了新思路。
DDR1
和 EMTEMT在
肿瘤
起始到转移发展过程中发挥关键作用。但
DDR1
可能会影响EMT。研究发现,
DDR1
和
STAT3
正反馈调节会促进EMT和谷氨酰胺代谢,从而推动
肝癌
进程。而在
前列腺癌
中,通过siRNA方法下调
DDR1
在LNCaP-FGC和
DU-145前列腺癌
细胞中的表达。I型胶原会刺激
DDR1
,从而增强
PYK2
和
MKK7
信号分子磷酸化,诱导DU-145和LNCaP-FGC细胞发生EMT。相反,
DDR1
基因敲除后,
PYK2
和
MKK7
的EMT显著减弱。简而言之,未来针对
DDR1
的药物设计可以通过抑制上皮-间充质转化来发挥抗癌作用。
DDR1
与
肿瘤
细胞凋亡诱导
肿瘤
细胞凋亡是一种有效的抗
肿瘤
策略。在3D
横纹肌肉瘤
细胞培养中,使用不同硬度的胶原基质和类似体内的微结构,
DDR1
的激活具有促凋亡和整合素β1促生存的功能。从机制上讲,这是由于
DDR1
非依赖和
DDR1
依赖的
TRPV4
介导的机械限制的双重反应。设计针对
DDR1
的药物,有望通过诱导
肿瘤
细胞凋亡来达到抗癌效果。
DDR1
与
肿瘤
细胞能量代谢能量代谢异常是疾病发展的因素之一。
肿瘤
细胞的十个关键特征之一是能量代谢的重新编程。
DDR1
参与了多种
癌症
中能量代谢的重新编程。在
肝细胞癌
中,
DDR1
和
STAT3
正反馈调节通过促进谷氨酰胺代谢来提升
肝癌
发生率。在生成的
乳腺癌
MCF7 BC细胞中,
DDR1
沉默会导致总ATP产量显著下降,尤其会影响线粒体ATP的产生,此外,参与糖酵解和氧化磷酸化的关键分子也会下调。在
结直肠癌
中,DDR1a会促进LoVo细胞的增殖、线粒体功能和胞外酸化。四、
DDR1
是
实体瘤
预后的生物标志物本文总结了
DDR1
作为大多数
实体肿瘤
生物标志物的预后价值(表1)。表1:
DDR1
作为
实体肿瘤
标志物的价值。五、靶向
DDR1
的药物通过对上述
DDR1
的全面、系统的介绍,可以看出
DDR1
在维持人体正常生理功能和
肿瘤
的发生发展中发挥关键作用。接下来将介绍针对
DDR1
的全球药物和抗体开发的现状,并对未来靶向
DDR1
的药物设计进行假设。1全球针对
DDR1
的药物和抗体研究现状
DDR1
可能成为
肿瘤
免疫治疗的新靶点之一,因此,了解全球针对
DDR1
的药物和抗体的发展现状,对未来的临床治疗具有重要意义,在这里,使用PharnexCloud数据库搜索了针对
DDR1
的全球药物开发和临床试验(https://www.pharnexcloud.com/).大多数针对
DDR1
的药物治疗领域都在
肿瘤
学领域(表2)。此外,针对
DDR1
的8项全球临床试验中有4项是在
实体肿瘤
中进行的(表3)。还使用TAB(https://tabs.craic.com/users/sign_in))数据库来搜索针对DDR1D的抗体开发的现状。目前,世界上有8种基于
DDR1
的抗体处于临床前研究阶段(表4)。简而言之,这些研究都反映了针对
DDR1
的药物和抗体的开发正在加速,这些药物和抗体可能会给
肿瘤
患者带来新的希望。2以
DDR1
为靶点的未来药物设计随着人工智能和深度学习的快速发展,越来越多的DDR1激酶抑制剂被快速鉴定出来,这将极大地促进DDR1激酶抑制剂在
实体肿瘤
中的更大作用。此外,此前一项研究发现,抗
DDR1
单抗可抑制
实体瘤
的免疫排斥反应,为
肿瘤
免疫基质治疗开辟了新途径。未来有望通过释放细胞毒因子来杀伤癌细胞来制备针对
DDR1
的CAR-T细胞(图5)开发针对
DDR1
的CAR-T细胞来治疗
实体瘤
将是一项非常有趣和具有挑战性的任务。图5 杀癌靶向
DDR1
-CAR-T细胞基于
DDR1
在
肿瘤
中的独特作用,它很可能发挥出强大的抗
肿瘤
作用。总结与展望目前针对
DDR1
的药物不断被开发出来,并逐步走向临床,这或许会对
实体瘤
的治疗带来变革性的影响。同时,在
实体瘤
治疗的过程中立下汉马功劳的单抗也在不断发展,全人源抗体因免疫原性低等优势(详情参照:)提高了治疗效果。可以乐观预测,虽然靶点
DDR1
基因在
实体瘤
中的作用研究只是一小步,但却是一把在不久的将来将有力推动
实体瘤
治疗的“双刃剑”。参考文献:Tian, Y., Bai, F., & Zhang, D. (2022). New target DDR1: A "double-edged
sword
" in solid tumors. Biochimica et biophysica acta. Reviews on cancer, 1878(1), 188829. Advance online publication. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.bbcan.2022.188829
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机构
ImaginAb, Inc.
Parthenon Therapeutics, Inc.
适应症
肝癌
实体瘤
结肠癌
[+15]
靶点
DDR1
CD8
DDR2
[+20]
药物
PRTH-101
普卢利沙星
标准版
¥
16800
元/账号/年
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