米非司酮超说明书使用后，40 岁孕妇死亡，医院赔偿 96 万

2022-06-01

话不多说，直接上案例！案例简介：患者华女士（40 岁）停经 3 个月去区医院做 B 超检查发现宫内死胎，第二天到区医院住院治疗，入院诊断为稽留流产（孕 4 月），疤痕子宫。住院次日行羊膜腔穿刺术：羊膜腔内注射依沙吖啶 100 mg，同时口服米非司酮 125 mg。术后第 2 天，华女士出现腹痛和阴道流血；患者自诉腹痛剧烈，面色苍白，医院给予吸氧、开通静脉通路。3 小时后，患者出现呼吸心跳骤停，区医院立即进行抢救，并前往市医院进一步抢救。于入院第 2 天早晨 7 点宣布死亡。法院审理：超说明书一次性口服米非司酮 125 mg 未说明原因有不当之处，但结合患者病情并参考相关妇产科学教材，实际并未超量服用。根据鉴定意见及本案的实际情况，酌定由区医院承担 70% 的赔偿责任。判决区医院赔偿患方 96 万余元。本案例来源于「医法汇」什么是超说明书用药？超说明书用药，指经国家药品监督管理部门批准的药品说明书中未包含的药物使用方式，包括：适应症、剂量、给药频率或持续时间、给药方式和适应人群等 [1]。超药品说明书用药在临床实践中不可避免 [2]。据国外一项大样本调查分析表明，21% 的处方存在超药品说明书使用情况 [3]。米非司酮的说明书用法米非司酮是一种人工合成的类固醇激素拮抗剂，具有强大的抗早孕作用，大剂量时与孕酮及糖皮质激素受体结合能力最强，与雄激素受体结合能力次之，而与雌激素和盐皮质激素受体无结合作用。药品说明书规定米非司酮适用于终止停经 49d 内的妊娠，用法用量为口服 25～50 mg 米非司酮片每天 2 次，连服 2～3 d，总量 150 mg，并于第 3～4 天清晨在阴道后穹窿放置米索前列醇。但是临床观察发现，随着临床指南更新和新的循证证据出现，米非司酮除了用于终止早期妊娠，还广泛用于妇产科其他疾病的治疗 [4]。米非司酮的临床应用1 用于终止 8～16 周妊娠米非司酮能够竞争型拮抗蜕膜上的孕酮受体，导致蜕膜和胎盘绒毛膜变性坏死，使胎儿发育受阻从而流产 [5]。《米非司酮配伍米索前列醇终止 8 -16 周妊娠的应用指南》[6]，指出基于 2000 余例大样本研究以及全国 11 所医院参与的多中心药物研究，证实了米非司酮配伍米索前列醇是一种安全有效、非侵入性的药物终止 8～16 周妊娠的方法，可以替代技术要求高、并发症较多的钳刮术。指南中强调应在具备住院及抢救条件，如急诊刮宫、给氧、输液、输血的区、县级及以上医疗单位进行。美国 FDA 批准米非司酮用于 70 天内的流产。广东省药学会颁发《超药品说明书用药目录》（2017 版、2018 版、2019 年版）均纳入了适应证用于 8～12 周流产和使用方法 [7]。2 用于稽留流产稽留流产由于胚胎组织机化，往往清宫困难。米非司酮是孕激素受体拮抗剂，可以增加子宫肌层和子宫颈对前列腺素的敏感性。米非司酮配伍米索前列醇用于早期妊娠药物流产有较高的成功率。稽留流产患者的胚胎已经停止发育，米非司酮竞争性结合孕激素受体的作用是否可以增加流产的成功率结论不一。但是 2018 年在新英格兰医学杂志发表的论文显示，米非司酮联合米索前列醇，较单独使用米索前列醇更高效 [9]。《早期妊娠稽留流产治疗专家共识》[8] 建议，口服米非司酮 200 mg，24～48 h 后开始使用前列腺素类似物。3 治疗子宫肌瘤米非司酮用于缩小肌瘤及子宫体积的最大优势是廉价、优效，且不良反应较少，可以快速达到止血、提高血红蛋白含量、缩小肌瘤体积的目的，因此，临床多用作术前预处理或围绝经期有症状的患者。米非司酮治疗子宫肌瘤的临床观察取得了满意的效果，是《子宫肌瘤的诊治中国专家共识》[10]、《临床诊疗指南妇产科分册》[11] 推荐的治疗肌瘤的常用药物之一。我国国家药品监督管理局也于 2014 年正式批准了申报的米非司酮（10 mg）用于治疗子宫肌瘤，用量为 10 mg·d-1，疗程为 3 个月。4 治疗子宫内膜异位症2022 年欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）指南指出子宫内膜异位症可联合激素类避孕药或孕激素达到充分镇痛。《妇产科学》[12] 指出米非司酮与子宫孕酮受体的亲和力是孕酮的 5 倍，具有强抗孕激素作用，每日口服 25～100 mg，造成闭经使病灶萎缩。副作用轻，无雌激素样影响。米非司酮治疗子宫内膜异位症具有循证证据支持，可缓解疼痛，但如长期使用，需要关注子宫内膜增生、抗皮质激素以及肝功能损伤等不良反应。5 用于异位妊娠异位妊娠是指受精卵着床于子宫体外而造成的一种妇产科急腹症，也是妇产科患者常见的死亡原因之一。葛翠华等 [13] 研究发现，联合应用甲氨蝶呤和米非司酮用于治疗异位妊娠时，其治愈率可达到 95. 65%，效果明显优于单独用药，可作为药物治疗异位妊娠的首选治疗方案。6 治疗功能失调性功血功能失调性功血是一种常见的妇科疾病，临床中有较高发病率，其主要由于下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌失调而造成异常子宫出血，多发于围绝经期妇女。大量研究结果表明，米非司酮可直接作用于卵巢，抑制卵泡发育，促进卵巢颗粒细胞凋亡，加速卵巢残余卵泡的萎缩，同时还能够增加血管阻力 [14]，减少子宫动脉血流量，进而帮助患者建立正常的月经周期。使用前应排除其他病理性原因导致的子宫出血，如子宫内膜息肉以及子宫病变等原因，权衡利弊，审慎使用，如确需使用，需关注其不良反应，如长期使用对肝功能的影响等。7 紧急避孕紧急避孕是指女性在未进行避孕或避孕失败时采用的防止怀孕的方法，能够阻止和推迟排卵，干扰正常的受精和阻止孕卵着床。《妇产科学》指出米非司酮于 1993 年用于紧急避孕：在无性保护生活 120 小时之内口服米非司酮 10 mg 即可。有效率达 85%，妊娠率 2%。米非司酮副作用少而轻。紧急避孕药仅对一次无保护性生活有效，避孕有效率明显低于常规避孕方法。8 其他随着近年来对于米非司酮应用研究的日益深入，其在用于治疗乳腺癌、乳腺增生、卵巢恶性肿瘤等方面也取得了较为满意的治疗效果。但仍需更多的循证医学证据来证明其有效性。结语由于药品说明书更新相对滞后，说明书所涵盖的适应证范围往往较窄。结合现有国家管理规定要求，参考广东省药学会印发的《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》，建议建立超说明书用药备案管理使用制度，经医院药事管理与药物治疗学委员会以及伦理委员会审核同意后备案。在超说明书用药时，患者应知情同意。超说明书用药如同一把双刃剑，在满足了某些临床需要的同时，也存在诸多问题，如患者的安全隐患及医方的法律责任风险。作者：王雪策划：dongdong题图：站酷海洛投稿：zhaochen@dxy.cn参考文献：[1] 张镭，谭玲，陆进. 超说明书用药专家共识［J］. 药物不良反应杂志，2015，17( 2) : 101 － 103.[2] 杨敏, 劳海燕, 曾英彤. 医疗机构超药品说明书用药管理专家共识 [J]. 中国现代应用药学, 2017, 03(v.34):136-138.[3] Stafford RS. Regulating off-label drug use：rethinking therole of the FDA[J]. N Engl J Med，2008，358（14）：1 427.[4] 李杨. 2017 年我院米非司酮超说明书用药情况分析 [J]. 临床合理用药杂志, 2019, 12(8):2.[5] 范鹏莺．米非司酮配伍米索前列醇用于中期妊娠 144 例临床观察［J］．中国实用医药，2010，5 ( 19 ) : 153-154． DOI: 10． 3969 /j．issn． 1673-7555． 2010． 19． 120．[6] 中华医学会计划生育学分会 . 米非司酮配伍米索前列醇终止 8 ～ 16 周妊娠的应用指南 [J]. 中华妇产科杂志，2015，50（5）：321-322.[7] None. 超药品说明书用药目录 (2019 年版)[J]. 今日药学, 2020, 30(2):26.[8] 佚名. 早期妊娠稽留流产治疗专家共识 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2020(1):70-73.[9] Schreiber CA，Creinin MD，Atrio J，et al.Mifepristone pretreatment for the medical management of early pregnancy loss［J］.N Engl J Med，2018，378（23）：2161-2170.[10] 子宫肌瘤的诊治中国专家共识专家组 . 子宫肌瘤的诊治中国专家共识 [J]. 中华妇产科杂志，2017，52（12）：793-800.[11] 中华医学会 . 临床诊疗指南：妇产科学分册 [M]. 北京：人民卫生出版社，2007.[12] 谢幸. 孔北华. 段涛．妇产科学 [M]．9 版．北京：人民卫生出版社，2018.07.[13] 葛翠华. 甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠临床疗效及安全性研究 [J]. 中国妇幼保健, 2012, 27(31):2.[14] 张瑜，刘大庆，惠宁．米非司酮周期疗法与孕激素治疗围绝经期功血的比较［J］．中国医药导报，2012，9( 11) : 105．