发现肠脑轴新的关键蛋白！

2024-01-15

微生物疗法

*仅供医学专业人士阅读参考重度抑郁症（MDD）是一种严重的异质性神经精神障碍疾病，患者表现为绝望、无欲望行为和社交缺陷，还通常伴有特征性的身体症状，主要表现为胃肠道功能障碍。在过去的十年中，肠道微生物失调与大脑相关疾病之间的关联逐渐被人发现，在抑郁症患者和动物模型被广泛报道，同时，某些种类的益生菌显示出对行为症状的缓解作用。于是，了解肠道微生物如何参与和调节神经活动成为了研究的主要方向。截至目前，微生物的代谢产物，比如短链脂肪酸和色氨酸代谢物，已经被证明是可以影响行为结果的信号分子。但同时，现有研究似乎大部分都忽略了，肠道微生物丰度及代谢产物也受到宿主遗传因素的影响，宿主携带的基因突变很有可能通过影响肠道代谢产物继而调控神经活动。在近日的《细胞·宿主和微生物》上，中国药科大学郝海平、郑啸团队与东南大学附属中大医院袁勇贵、张学丽团队发表了最新研究成果，发现了肠脑轴调节小鼠神经元可塑性和抑郁样行为的关键蛋白G蛋白偶联受体Gpr35。同时他们还发现，补充肠道微生物代谢物可以减轻肠道上皮Gpr35缺失引起的小鼠抑郁样行为。Gpr35是位于肠道上皮细胞的孤儿受体，通常以为，Gpr35变异与炎症性肠病有关。肠道微生物对Gpr35表达有调节作用，表明Gpr35具有作为微生物代谢产物感受器的潜力。之前的研究已经发现，Gpr35是宿主-微生物肠道共生的调节因子，可能通过肠道微生物对宿主病理生理产生广泛的调节作用。我们已经知道，自闭症和智力障碍患者中的Gpr35拷贝数会发生改变。于是，在这次的研究中，研究团队讨论了Gpr35对心理压力下抑郁样行为的调控作用。在初步测试中，研究人员选择了可以诱导小鼠抑郁样行为的轻微刺激，发现在这些压力环境下，小鼠回肠和结肠的Gpr35转录本显著减少。肠道Gpr35缺陷小鼠表现出明显的焦虑、社交回避、绝望等一系列行为。在肠道Gpr35缺陷小鼠中，不仅大脑神经可塑性相关基因表达降低、神经元形态结构发生变化，肠道稳态也受到影响，共有107个肠道微生物代谢产物水平发生变化，其中色氨酸代谢的变化最大。将Gpr35缺陷小鼠的肠道菌群移植至野生型小鼠体内，野生型小鼠也出现焦虑和社交回避。肠道上皮细胞Gpr35缺失诱导小鼠的抑郁样行为进一步研究显示，Gpr35缺陷小鼠肠道中Parabacteroides distasonis（P. distasonis）发生富集。大量P. distasonis定植诱导野生型小鼠发生抑郁样行为。接下来，研究人员找到了与P. distasonis富集相关的吲哚代谢物indole-3-carboxaldehyde（IAld）和indole-3-lactate（ILA）。口服ILA会诱导小鼠出现抑郁样行为，而补充IAld可以改善轻度应激诱导的抑郁小鼠、以及Gpr35缺陷小鼠的抑郁样行为。RNA测序显示，IAld和ILA在小鼠大脑纹状体和下丘脑中也表现出对神经元可塑性的拮抗调节作用。IAld促进突触功能和神经元可塑性研究人员还在重度抑郁症患者中进行了血清吲哚代谢物的回顾性分析，发现与健康对照相比，重度抑郁症患者的血清IAld浓度显著降低，肠道P. distasonis表现出显著富集。这些结果表明IAld可能是抑郁症患者肠脑轴失调的潜在生物标志物。总的来说，研究发现肠道上皮Gpr35在肠脑轴的关键所用，Gpr35缺失可能通过肠道微生物的代谢产物来调控神经元可塑性、导致小鼠的抑郁样行为。研究为肠脑轴在抑郁症发病机制和个体易感性提供了新的见解，并提供了新的潜在的抑郁症治疗靶点。参考文献：Cheng L, Wu H, Cai X, et al. A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior[J]. Cell Host & Microbe, 2024.本文作者丨王雪宁